Patologia da Pele

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Pablo Barbosa – FAMP – 2015/2
Patologia da Pele
Queratose Actínica
Carcinomas de células escamosas podem ser precedidos por uma serie de alterações displásicas progressivas. A queratose actínica normalmente é gerada pela exposição crônica ao sol associada com hiperqueratose (corno cutâneo). Da mesma maneira que muitas queratoses actínicas evoluem para carcinoma com o tempo muitas destas lesões também regridem, por isso a queratose actinica pode ser chamada de lesão pré-maligna da epiderme; quando ocorre no lábio é chamada de Queilite actínica. Boa parte destas lesões estão associadas com mutações no gene TP53, estas mutações normalmente são causadas por danos ao DNA que são induzidos pela luz UV (principalmente UVB).
Morfologia: as queratoses actínicas normalmente possuem menos que 1cm de diâmetro; sua coloração varia entre o vermelho e o marrom-acastanhado; são ásperas ao toque. Na microscopia as regiões inferiores a epiderme possuem atipias celulares que normalmente são associadas à hiperplasia das células basais ou com atrofia e redução difusa da superfície epidérmica; a derme contem fibras elásticas espessas de coloração azul-acinzentada (elastose solar) que é resultado dos danos solares crônicos; a camada córnea é espessa e os núcleos estão retidos (paraqueratose).
Característica clinica: são mais comuns em pessoas de pele clara; a incidência aumenta com a idade e exposição ao sol; existe uma propensão pelas áreas mais expostas ao sol. O tratamento das lesões pode ser feito através da crioterapia local ou então com agentes tópicos. 
Carcinoma de Células Escamosas (CEC)
O carcinoma de células escamosas (CEC) ou carcinoma espinocelular ou epidermoide é um tumor comum que surge em locais expostos ao sol e em indivíduos com idade mais avançada; há uma maior incidência em homens; além do sol, outros fatores que podem predispor a o carcinoma estão os carcinógenos industriais, ulceras crônicas, cicatrizes de queimaduras antigas, ingestão de arsênico e radiação ionizante.
Patogenia: a causa mais comum do carcinoma de células escamosas de pele é a exposição a luz UV causando danos ao DNA. Mutações em TP53 são comuns assim como as que ocorrem ativando o HRAS e as inativadoras dos receptores Notch que transmitem sinais que regulam a diferenciação ordenada do epitélio escamoso normal; para complicar ainda mais o quadro a luz UVB pode ter um efeito imunossupressor transitório na pele pois esta luz prejudica a apresentação de antígeno pelas células de Langerhans, este efeito contribuiria para a tumorigênese.
Morfologia: os carcinomas de células escamosas in situ aparecem como placas eritematosas, escamosas e bem definidas; muitas vezes esse carcinoma vem precedido pelas queratoses actínicas. Nas fases mais avançadas as lesões invasivas são nodulares exibindo escamas variáveis podendo até ulcerar. Microscopicamente oCEC in situ é caracterizado por atipia celular intensa em todas as camadas da epiderme, com aglomeração e desorganização nuclear. Tumores invasivos, definidos pela invasão da membrana basal exibem graus variáveis de diferenciação podendo variar de tumores com células arranjadas em lóbulos ordenados exibindo queratinização extensa até neoplasias que apresentam células altamente anaplásicas com focos de necrose e queratinização celular individual abortiva (disqueratose).
Características clinicas: CECs invasivos de pele normalmente são descobertos ainda pequenos podendo ser excisados; menos de 5% destes tumores apresentam metástase para linfonodos regionais. A probabilidade de metástase está relacionada com a espessura da lesão e o grau de invasão subcutâneo. Os tumores que tem origem a partir de queratoses actinicas podem ser localmente agressivos mas sofrem metástase somente após longos períodos de tempo; os provenientes de queimadura, ulcera e áreas de pele não exposta ao sol se comportam de forma menos previsível; CECs de mucosas são muito mais agressivos.
Carcinoma de Células Basais
É um câncer comum, de crescimento lento e que raramente sofre metástase; tendência para ocorrer em locais suscetíveis a exposição solar e em indivíduos mais claros.
Patogenia: o carcinoma de células basais está associado com desregulação da via de sinalização de Hedgehog pois o gene PTCH é um supressor tumoral que regula a sinalização da via de Hedgehog e há defeitos herdados naquele gene. A via de Hedgehog é um regulador do desenvolvimento embrionário, logo pessoas que são afetadas por esse tumor por conta dessa via também apresentam pequenas anomalias de desenvolvimento. As mutações de TP53 também são comuns tanto em tumores hereditários quanto em esporádicos.
Morfologia: este carcinoma se manifesta como pápulas peroladas muitas vezes contendo vasos sanguíneos subepidérmicos dilatados e proeminentes (telangiectasia); alguns tumores tem melanina podendo confundir com melanoma. Microscopicamente as células tumorais se assemelham as células normais da camada basal da epiderme (de onde foram derivadas), elas tem origem ou da epiderme ou do epitélio folicular e não ocorrem nas mucosas. É possível observar dois padrões de crescimento principal: crescimentos multifocais derivados da epiderme que seguiria um padrão mais superficial ou então lesões nodulares que crescem em direção à porção inferior da derme como cordões ou ilhas de células onde a basofilia é variável e os núcleos são hipercromáticos incorporados a uma matriz estromal fibrosa ou mucinosa, as células na camada mais periférica do tumor se alinham em um padrão chamado de “em paliçada” que muitas vezes se separa do estroma e cria uma fenda característica.
Características clinicas: o fator de risco mais importante é a exposição solar. Os tumores específicos são tratados por excisão local, no entanto 40% dos pacientes desenvolverão outro carcinoma de células basais em um período de 5 anos. Lesões avançadas podem ulcerar; extensa invasão local dos ossos ou seios faciais pode ocorrer após muitos anos de negligencia.
Nevos Melanocíticos
O termo nevo relaciona-se a qualquer lesão congênita de pele; nevo melanocítico refere-se a qualquer neoplasia benigna de melanócitos sendo congênita ou adquirida.
Patogenia: nevos melanocíticos são neoplasias benignas derivadas dos melanócitos que são células produtoras de pigmento e são altamente dendríticas; normalmente estão intercaladas entre os queratinócitos basais. Crescimento progressivo e migração de células névicas para a junção dermoepidérmica na derme subjacente normalmente são acompanhadas por alterações que são usadas como evidencia para senescência celular. As células névicas superficiais são maiores, tem tendência para produzir melanina e normalmente crescem em ninhos, no entanto as células névicas mais profundas tem contorno fusiforme e crescem em fascículos; essa alterações morfológicas sequenciais tem importância diagnostica pois estão ausentes nos melanomas. A maioria dos nevos benignos apresenta uma mutação ativadora em BRAF que é responsável por codificar uma serina/treonina quinase mediada por RAS em uma via extracelular que é regulada pela quinase (ERK), a sinalização descontrolada de BRAF/RAS induz inicialmente a proliferação melanocitica seguida por senescencia.
Morfologia: os nevos melanociticos comuns são pápulas pequenas (menos de 5mm de largura) possuem as bordas arredondadas e bem definidas; sua coloração é marrom acastanhada e é uniformemente pigmentada. Microscopicamente as lesões inicias são compostas por células esféricas que crescem em “ninhos” ao longo da junção dermoepidérmica; os núcleos das células dos nevos possuem contornos uniformes arredondados; nucléolos são dificilmente vistos e possuem pouca ou nenhuma atividade mitótica, essas lesões em estágios inicias são chamadas de nevos juncionais, pode ocorrer dos nevos juncionais crescerem na derme subjacente como ninhos ou cordões celulares fomando os chamados nevos compostos. Nas lesões mais antigas os ninhos epidérmicos podem se perder completamente e formam os nevos intradérmicos.
Nevos Displásicos
Os nevosdisplásicos podem ser esporádicos ou familiais sendo que estes últimos são precursores em potencial para melanomas. De maneira semelhante com o que ocorre com os nevos melanocíticos convencionais as mutações ativadoras em BRAF são comumente encontradas nos nevos displásicos, atualmente acredita-se que esta mutação tenha um papel patogênico.
Morfologia: nevos displásicos são maiores que a maioria dos nevos adquiridos (>5mm de diâmetro), podem se encontrar em centenas, se apresentam como maculas ou placas levemente elevadas com a superfície “pedregosa”, a pigmentação é variável (variegação) e as bordas são irregulares. Microscopicamente os nevos displásicos costumam ser compostos, exibem atipia arquitetural e citológica de crescimento anormal; os ninhos de células névicas dentro da epiderme podem estar aumentados podendo até aglutinar com os ninhos adjacentes (em pontes). Como parte do processo as células névicas individuais começam a substituir a camada basal normal ao longo da junção dermoepidérmica, formando desta forma a hiperplasia lentiginosa. As atipias citológicas consistem em contornos irregulares dos núcleos que costumam ser angulados e hipercromáticos. Também ocorrem alterações secundarias na derme superficial como uma escassez de infiltrado linfocitário, liberação de melanina que será fagocitada por macrófagos da derme (incontinência pigmentar) e fibrose linear ao redor dos ninhos de melanócitos epidérmicos.
Características clinicas: diferentemente dos nevos comuns, os nevos displásicos podem ocorrer tanto nas superfícies corporais expostas ao sol quanto nas protegidas.
Melanoma
É menos frequente quando comparado ao carcinoma de células basais ou o de células escamosas, no entanto é muito mais fatal; a maioria dos melanomas são curados cirurgicamente; a incidência de melanomas tem aumentado drasticamente nas ultimas décadas em parte pelo aumento da exposição solar e/ou aumento das taxas de detecção devido a fiscalização.
Patogenia: a luz solar tem papel importante no desenvolvimento dos melanomas, estes tem maior incidência nas peles expostas, em locais geográficos (próximos a linha do equador), onde a população tem pele clara, recentemente também se descobriu que a exposição solar intermitente e intensa em idade precoce é particularmente nociva. O genoma tumoral possui milhares de mutações adquiridas, sendo que a maioria delas tem origem a partir dos danos que a radiação UV causa no DNA, no entanto a predisposição também é um fator determinante. As etapas principais do crescimento tumoral são marcadas pelo crescimento radial e vertical. O crescimento radial é a tendência do melanoma em crescer horizontalmente dentro da epiderme, normalmente essa etapa é muito demorada podendo levar décadas, neste estagio as células não apresentam capacidade de metastatizar e não induzem angiogênese; após um tempo ocorre a fase vertical de crescimento onde o tumor irá crescer para as camadas mais profundas da derme como massa expansiva e ocorrendo perda de maturação celular, esse evento é marcado pelo desenvolvimento de um nódulo em lesão previamente plana e correlaciona-se com o surgimento de um clone de células com potencial metastático. Ocorrem mutações germinativas no gene CDKN2A (encontradas em 40% dos pacientes que tem histórico de melanoma na família) que é um gene de supressão tumoral e é responsável pela codificação da proteína p16, que é um inibidor da quinase dependente de ciclina que regula a transição de G1-S do ciclo celular em forma de proteína retinoblastoma dependente. As mutações ativadoras nos proto-oncogenes BRAF ou NRAS são observadas em grande quantidade em melanomas, essas mutações promovem a proliferação celular e a sobrevivência através da ativação do sinal extracelular regulado via proteína quinase (ERK), geralmente são mutuamente exclusivas pois as funções de BRAF estão abaixo as do RAS; também é frequente se observar a perda de funcao do gene de supressão de tumor PTEN que é um regulador negativo da via P13K-AKT que é responsável pelo crescimento e sobrevivência celular. Alguns melanomas (principalmente os que afetam extremidades ou mucosas) apresentam mutações ativadoras no receptor c-KIT da tirosina quinase. OS agentes que inibem seletivamente a forma mutante de BRAF e c-KIT produziram respostas drásticas em pacientes com tumores metastáticos e mutações em BRAF e c-KIT. 
Morfologia: Os melanomas possuem variações marcantes na pigmentação, variando por tons de preto, marrom, vermelho, azul-escuro e cinza; as bordas são irregulares e muitas vezes são “dentadas”. Microscopicamente as células malignas crescem como ninhos malformados ou como células individuais em todos os níveis da epiderme (disseminação pagetoide) ou nos nódulos dérmicos expansivos, constituindo as fases de crescimento radial e vertical respectivamente. Os melanomas expansivos superficiais estão frequentemente associados com infiltrado linfocitário ativo. A natureza e a extensão da fase de crescimento vertical determinam o comportamento biológico dos melanomas. Em geral as células individuais dos melanomas são consideravelmente maiores do que as células dos nevos, elas apresentam núcleos com contornos irregulares, cromatina aglomerada na periferia da membrana nuclear e nucléolos eosinofílicos proeminentes.
Características clinicas: entre os locais de desenvolvimento de melanomas pode ser citado o esôfago, meninges, olhos e superfícies das mucosas oral e orogenital. Melanomas da pele costumam ser assintomáticos, no entanto o prurido é uma manifestação inicial; o sinal clinico mais importante é uma alteração na cor ou tamanho de uma lesão pigmentada, os principais sinais clínicos de alerta são: aumento rápido de um nevo preexistente, coceira ou dor na lesão, desenvolvimento de uma nova lesão pigmentada durante a vida adulta, irregularidades nas bordas de uma lesão pigmentada, variação de cor dentro de uma lesão pigmentada, (ABCDE do melanoma). A maioria das lesões iniciais é curável por excisão cirúrgica, enquanto o prognostico do melanoma metastático é muito pobre. A espessura de Breslow é a medição da profundidade de lesão e esta medida irá dar a probabilidade de metástase; o risco de metástase é aumentado em tumores com alta taxa mitótica e naqueles que não há resposta imune no local; na ocorrência de metástases não somente os linfonodos locais podem estar envolvidos mas também fígado, pulmões e cérebro.