1 Eritrogênese, Plaquetogênese e Fisiol GV e plaq HC

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ERITROGÊNESE E PLAQUETOGÊNESE 
FISIOLOGIA DO ERITRÓCITO
FISIOLOGIA DA PLAQUETA
Prof. Dr. Amauri Antiquera Leite
Disciplina de Hematologia Clínica
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
UNESP – Araraquara
(16) 3301-5708
leiteaa@fcfar.unesp.br
ERITROGÊNESE NORMAL 
Fase mesoblástica
Fase hepato-esplênica
Fase medular
LOCAIS DE HEMATOPOIESE
NascimentoMeses Anos de vida
Medula 
óssea
Saco 
Vitelíneo
Fígado
? Baço
Vértebras
Esterno
Pré-natal Pós-natal
Femur
Ce
lu
la
rid
ad
e
TEORIA MONOFILÉTICA
CFU - Unidade Formadora de Colônia
$
CFU-GEMM - Unid. Form. Col. de Granulócitos, Eritrócitos, Monócitos e Megacariócitos
$ IL, GM-CSF e EPO
BFU-E - Unidade Formadora de Crescimento Rápido Eritróide
$ IL-3, GM-CSF e EPO
CFU-E - Unidade Formadora de Colônia Eritróide
$ EPO
PRÓ-ERITROBLASTO 20 h
$
ERITROBLASTO BASÓFILO 40 h
$
ERITROBLASTO POLICROMÁTICO 24 h
$
ERITROBLASTO ORTOCROMÁTICO 30 h
$
RETICULÓCITO 72 h
$
ERITRÓCITO 120 dias
M
E
D
U
L
A
Ó
S
S
E
A
S
A
N
G
U
E
7
a 
10
D
I
A
S
Pró-Eritroblasto (PE)
$
Eritroblasto Basófilo (EB)
$
Eritroblasto Policromatófilo (EP)
$
Eritroblasto Ortocromático (EO)
$
Reticulócito
$
Eritrócito ou Hemácia 
ERITROGÊNESE
PE
PE
EO
EP
EO
EB
EP
EB
Célula Diâmetro Relação N/C Núcleo Citoplasma
Pró-
eritroblasto
14-20 mm Alta (4:1) Cromatina avermelhada, 
clara, homogênea, 1 a 2 
nucléolos
Escasso, intensamente basófilo, 
halo claro perinuclear
Eritroblasto 
basófilo
12-17 mm Média (1:1) Central, cromatina irregular 
com alguma condensação
Maior, basófilo de cor azul intenso
- início da hemoglobinização
Eritroblasto 
policromático
12-15 mm Baixa (1:4) Central, redondo, cromatina 
violeta, densa e condensada
Azul pálido ao cinzento, mistura de 
basofilia e acidofilia – puuca Hb
Eritroblasto 
ortocromático
8-12 mm Muito baixa 
(1:8)
Pequeno, picnótico
Freqüentemente excêntrico 
Abundante, ortocromático 
(acidófilo) - Hb
Reticulócito 7-10 mm ----- ----- Levemente acinzentado pela 
presença de RNA e Hb 
Eritrócito 7-8,3 mm ----- ----- Vermelho, bicôncavo e halo central 
mais claro. 
ERITROGÊNESE NORMAL 
Extrusão do núcleo do eritroblasto ortocromático
dando origem ao reticulócito
FORMAÇÃO DO RETICULÓCITO
Usuario
Nota
A contagem de reticulócitos é importante pq é um indicador da capacidade funcional da medula óssea diante ada anemia: elevação de reticulócitos pode indicar uma atividade proliferativa compensatória por parte da medula óssea (ex. anemias hemolíticas), eqto uma porcentagem normal ou reduzida em paciente anemico indica uma medula hipoproliferativa ( anemia por menos produção de hemácias)
Usuario
Nota
o núcleo perdido é fagocitado por macrofados da M.O. O reticulócito retem ainda alguma capacidade de sintese proteica pq possui resquisios de organelas como RNA. Cerca de 10-20% da sintese de hemoglobina se completa nesse estágio. ALém disso, essas cels possuem ainda alguma capacidade de respiração, pq possuem restos de mitocondrias. Após a perda do núcleo, cessa a sintese proteica e a capacidade de metabolismo aerobico, restringindo-se a metabolização da glicose pela via de Embden-Meyerhoff (geração de ác láctico) e shunt das pentoses.
ERITROPOIETINA
ERITROPOIETINA
§ Hormônio glicoproteico
§ Secretado pelo córtex renal
§ Regula a eritropoiese
. baixa pressão parcial O2
grandes altitudes
diminuição do número GV
↑ necessidade de O2 - tecidos
. estimula proliferação de células
tronco precursoras de GV
§ Principais medicamentos
Eprex, Hemax eritron, Epotin,
Hemoprex, Epo 5000, .....
PLAQUETOGÊNESE
Prof. Dr. AMAURI ANTIQUERA LEITE
PLAQUETOGÊNESE NORMAL 
CFU 
$
CFU-GEMM
$
CFU-Meg
$
Megacarioblasto
$
Megacariócito Basófilo
$
Megacariócito Acidófilo
$
Plaquetas
PLAQUETOGÊNESE
Célula Diâmetro Relação N/C Núcleo Citoplasma
Megacarioblasto 15-50 m Alta Redondo, reniforme 
ou enovelado, 1 a 2 
nucléolos
Escasso e basófilo.
Megacariócito basófilo 20-80 m Média Redondo, reniforme 
ou Irregular 
Maior que anterior, grumos 
e granulações grosseiras 
Megacariócito acidófilo 30-100 m Baixa Grande multilobulado, 
cromatina grosseira
Citoplasma abundante, sem 
limites precisos, rendilhado, 
liberando plaquetas
Plaquetas 2 a 5 m Ø por
1 m espessura N Não tem núcleo
Fragmento citoplamático 
com forma discóide e limites 
imprecisos
PLAQUETOGÊNESE
METABOLISMO DOS ERITRÓCITOS
• Perda núcleo e organelas citoplasmáticas
• Especializada no transporte de O2 – hemoglobina
• Vive ± 120 dias – desaparece por seqüestrarão esplênica – SMF
• Obtenção energia – Oxidação da Glicose
. energia calórica
. energia redutora
Quando lançado na corrente circulatória
Discos bicôncavos ð transporte de O2
• diâmetro de 7,5 a 8,3 m
• volume de 82 a 98 fL
FISIOLOGIA DO ERITRÓCITO
ERITRÓCITOS OU HEMÁCIAS
Fisiologia do Eritrócito
Membrana – estrutura e funções
Hemoglobina - estrutura e funções
- definição
- síntese do Heme
- síntese da globina
- hemoglobinas normais
- funções da Hb
- Oxi e Deoxi-Hb
- Outros ligantes da Hb
Via glicolítica e metabolismo energético do GV
• Cito-esqueleto fibrilar da membrana
• Manutenção da forma bicôncava
• Manutenção do metabolismo equilibrado
Bomba de Sódio-Potássio
­ Na+ sem perda K+ Þ ­ Volume Þ Hemólise
­ K+ Þ retração ou encolhimento da célula
Bomba de Cálcio
Ca++ estabiliza e regula a estrutura fosfolipídica da membrana
­ Ca++ causa menor deformabilidade e alterações de forma
PROTEÍNAS DA MEMBRANA ERITROCITÁRIA
Fisiologia do Eritrócito
MENBRANA - CONSTITUINTES ESTRUTURAIS
Usuario
Nota
O excesso de lipideos e as proteinas integrais dos eritrocitos ( banda 3, glicoforinas etc) conferem aos msmos flexibilidade e capacidade de atravessar os capilares sanguineos.
MEMBRANA - CONSTITUINTES ESTRUTURAIS
Proteínas integrais
• Transmembranas – atravessam a dupla camada
• Interagem com o centro composto de lipídeos hidrofóbicos
• Fortemente ligadas (ancoradas)
Proteínas periféricas
• Formam o cito-esqueleto fibrilar da membrana
• Localizadas na face citosólica ou interna da membrana
• Estabelecem ligações com as proteínas integrais e lipídeos da membrana
MEMBRANA DO GLÓBULO VERMELHO
CONSTITUINTES ESTRUTURAIS
PROTEÍNAS INTEGRAIS
• Banda 3
• Glicoforinas
PROTEÍNAS PERIFÉRICAS
• Espectrinas a e b
• Anquirina
• Proteínas 4.1 (4.1a e 4.1b)
• Proteína 4.2
• Proteína 4.9 ou Dematina
• Actina
• Banda 6 ou GAPD – enzima gliceraldeído fosfato desidrogenase
• Banda 7 ou Tropomiosina
• Aducina
Adaptado de Tse, WT e Lux, SE. Br. J. Haematol. 104, 2-13, 1999.
COMPLEXO JUNCIONAL CITO-ESQUELETO
ESTRUTURA DE MEMBRANA DO GLÓBULO VERMELHO
Adaptado de Tse, WT e Lux, SE. Br. J. Haematol. 104, 2-13, 1999.
Fisiologia do Eritrócito
Membrana – estrutura e funções
Hemoglobina - estrutura e funções
- definição
- síntese do Heme
- síntese da globina
- hemoglobinas normais
- funções da Hb
- Oxi e Deoxi-Hb
- Outros ligantes da Hb
Via glicolítica e metabolismo energético do GV
HEMOGLOBINA
- Proteína corada de peso molecular de 64.458 D
-Tetrâmero formado por:
. dois pares de cadeias polipeptídicas (globinas);
. ligadas a 4 núcleos Heme
- Função de transporte de Oxigênio
Curiosidades
Eritrócito – solução de 5 nM de Hb
280 milhões de moléculas de Hb por célula
14 x 1014 moléculas por mm3
7 x 1021 moléculas de Hb nos 25 x 1012 eritrócitos 
circulantes
7.000.000.000.000.000.000.000 mol. Hb
25.000.000.000.000 GV circulantes
Definição
SÍNTESE DA HEMOGLOBINA
Ciclo Mitocondrial e
Citoplasmático- Formação do HEME
Ciclo Citoplasmático
- Formação das globinas
- Formação da Hemoglobina
Coproporfirinogênio
SÍNTESE DO HEME – Ciclo Mitocondrial e Citoplasmático
Protoporfirina IX + Ferro
- 4 anéis pirrólicos 
- ligados por pontes metílicas
a um átomo de Ferro
- Ligado a uma cadeia de globina
Coproporfirinogênio
SÍNTESE DAS CADEIAS DE GLOBINAS
Coproporfirinogênio
Produção de Hemoglobinas 
“Adulto” (6 meses)
Valores ao nascer
80% Hb fetal
20% Hb A
Valores no Adulto
Hb A = 96 a 98%
Hb F = 0 a 1%
Hb A2 = 2 a 3,6%
Cadeias Globínicas a e b
Cadeia globina do tipo alfa (141 aminoácidos)
O2
Usuario
Realce
Usuario
Nota
o grupo heme da globina alfa está presente num resíduo de histidina na posição 87
Cadeia globina do tipo beta (146 aminoácidos)
.
O2
Usuario
Nota
o grupo heme da globina beta está presente num resíduo de histidina na posição 92
ESTADO DE OXIGENAÇÃO 
DA HEMOGLOBINA
Hb desoxigenada
Hb Oxigenada
CATABOLISMO DA HEMOGLOBINA
Fisiologia do Eritrócito
Membrana – estrutura e funções
Hemoglobina - estrutura e funções
- definição
- síntese do Heme
- síntese da globina
- hemoglobinas normais
- funções da Hb
- Oxi e Deoxi-Hb
- Outros ligantes da Hb
Via glicolítica e metabolismo energético do GV
• Obtenção energia – Oxidação Anaeróbica da Glicose
. energia calórica
. energia redutora
METABOLISMO DOS ERITRÓCITOS
 Eritroblastos Reticulócitos Eritrócitos 
Ácidos Nucleicos DNA + - - 
 RNA + + - 
Via Glicolítica de Embden-Meyerhof + + + 
Ciclo das Pentoses + + + 
Ciclo de Krebs + + - 
Síntese do Heme + + - 
Síntese de Proteínas + + - 
Síntese de Lipídeos + + - 
Sistema de Citocromos + + - 
Geração de Energia Calórica
ATP ð Via Glicolítica
2,3-DPG ð Via Glicolítica
NADH ð Via Glicolítica
VIA GLICOLÍTICA ANAERÓBICA
Desvio de
Luebering-
Rapoport
PRODUÇÃO E ARMAZENAMENTO DE ENERGIA
90% da glicose - metabolizada através da via glicolítica anaeróbica
( via glicolítica de Embden-Meyerhof) 
• Gerar 2 moles ATP – fonte de energia
- manutenção da morfologia e flexibilidade celular 
- bomba de Sódio-Potássio
- bomba de Cálcio
• 2,3-DPG – estado de oxigenação da hemoglobina
• NADH estado reduzido – Hemoglobina da forma reduzida (Hb Fe+2)
PRODUÇÃO E ARMAZENAMENTO DE ENERGIA
10% da glicose – oxidada pelo Ciclo das Pentoses 
(Desvio da Hexose Monofosfato)
• Gerar NADPH – produzido pela G-6-PD e 6-PGD 
• GSH – manutenção da glutationa na forma reduzida (GSH) 
. através da ação da Glutationa Redutase (GR)
PRODUÇÃO E ARMAZENAMENTO DE ENERGIA
Geração de Energia Calórica
ATP ð Via Glicolítica
2,3-DPG ð Via Glicolítica
Geração de Energia Redutora
NADH ð Via Glicolítica
NADPH ð Ciclo das Pentoses ou “Shunt” das Pentoses
GSH ð Sistema da Glutationa - Antioxidante
FUNÇÕES DA GLUTATIONA REDUZIDA NAS HEMÁCIAS
Importante papel protetor frente às oxidações presentes
1. Redução dos níveis de peróxido de hidrogênio formados espontaneamente
nos processos oxidativos, infecciosos ou após ingestão de drogas
2. Manutenção dos grupos sulfidrilas de enzimas e proteínas da membrana 
dos eritrócitos no estado reduzido
3. Proteção dos grupos sulfidrilas da hemoglobina A evitando a formação de
corpúsculos de Heinz no interior do eritrócito, levando ao seqüestro
esplênico prematuro 
Oxidação 2 grupos SH
das cadeias b93 (cisteína)
 
Oxidação 4 grupos SH
Intramoleculares
 
Hb insolúvel
 
Precipitação
 
CORPOS DE HEINZ
 
Ação fagocítica no baço macrófagos
 
HEMÓLISE
Oxi-Hb
Meta-Hb
NAD+
NADH
Meta-Hb redutase
GSSG
GSH
GR
NADPH
NADP+
R
e
v
e
r
s
í
v
e
l
MECANISMO DE FORMAÇÃO DE CORPOS DE HEINZ
I
r
r
e
v
e
r
s
í
v
e
l
Rigidez da membrana
Heme → Fe+++ + O˙2 → Estresse Oxidativo
Meta Hb + O˙2 → H2O2 → H2O
HO˙
Danos ao DNA
↓
Mutagênese
↓
Câncer
SOD GSSG
catalase
PLAQUETAS
Definição:
Fragmentos citoplasmáticos do megacariócito
acidófilo ou produtos de plaquetas, que possuem
estruturas discóides de 2 a 5µ de diâmetro, anucleadas,
com vida média de 7 a 10 dias.
Não aderem entre si quando não estimuladas,
nem ao endotélio íntegro, hemácias ou leucócitos
METABOLISMO DA PLAQUETA
PLAQUETAS
Composição
•Membrana celular: composta de lipídeos, proteínas, fosfolipídeos e complexo
glicoproteico (adesão plaquetária) e enzimas (fosfolipases, ciclo oxigenase....)
•Sistema canicular aberto: ductos que atravessam a plaqueta transformando-a em
verdadeira esponja, aumentando a superfície de contato para facilitar a captação
de nutrientes e facilitar a liberação do conteúdo de suas organelas.
•Sistema de microtúbulos periféricos: conjunto de microfibrilas contráteis
(tromboastenina) que ao contrair provocam a liberação do conteúdo interno dos
grânulos plaquetários e ajudam na retração do coágulo.
PLAQUETAS - Composição
Grânulos
• Glicogênio - reserva energética e metabólica
• Alfa (pouco eletrodensos)
fator plaquetário 4 – agregação plaquetária
beta-tromboglobulina – quimiotático para Fibroblastos na reparação tecidual
fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDGF)
fibrinogênio plaquetário
fator vW (adesão) e F VIII e F V
inibidor do ativador ao plasminogênio (PAI-1) – inibidor fibrinólise
trombospondina (agregação) e fibronectina (coesão de células)
• Densos (muito eletrodensos)
serotonina – potente agente vaso constrictor
ADP (endógeno) – recruta e ativa novas plaquetas
ATP
Ca++
PLAQUETAS - Composição
Fatores Plaquetários
• FP 3 - fator plaquetário 3: fosfolipídeo que serve de superfície para a
interação dos fatores V e VIII para possibilitar a ativação dos fatores X e II.
• FP 4 - neutralizante da heparina
Fatores de coagulação
• Provavelmente encontram-se adsorvidos na periferia da membrana,
formando a chamada atmosfera periférica plaquetária e se encontram
ligados à membrana através de receptores.
PLAQUETAS - Composição
Receptores de superfície
• Glicoproteína Ib-IX - adere ao sub-endotélio lesado juntamente com o FvW
• Glicoproteína IIb IIIa - agregação plaquetária associada ao fibrinogênio,
FvW e fibronectina
FISIOLOGIA DA HEMOSTASIA 
• FASE VASCULAR
• FASE PLAQUETÁRIA
• FASE PLASMÁTICA
• FASE FIBRINOLÍTICA
OUTRA 
PLAQUETA
Tampão 
Hemostático
Primário
Liberação
Agregação 
Plaquetária
Lesão do 
Vaso
Adesão 
Plaquetária ao 
colágeno 
subendotelial
FASE PLAQUETÁRIA
Adesão
• Lesão vascular com exposição de colágeno tipo III e I
• Adesão plaquetária
. FvW liga-se ao colágeno exposto
. ligação da plaqueta ao FvW pelo complexo glicoproteico de membrana (GP Ib-IX)
HEMOSTASIA - FISIOLOGIA
HEMOSTASIA - FISIOLOGIA
Agregação plaquetária
• ligação entre plaquetas pela glicoproteína IIb-IIIa e fibrinogênio,
• mediado pelo F vW e fibronectina.
• recrutamento de mais plaquetas
• - mediado pelo ADP exógeno, trombina e TX A2.
• perda da forma discóide pelas plaquetas, assumindo forma esférica
• contração da tromboastenina pela presença de ADP exógeno, trombina e Ca++
• emissão de prolongamentos
• contração leva a concentração dos grânulos no centro da plaqueta.
Até esta fase o processo é reversível, bastando para isso retirar ou desmobilizar o Ca++
GP IIb-IIIa
Reação de Liberação
• contração da tromboastenina com aproximação das estruturas internas da plaqueta
• fusão das organelas internas
• liberação do conteúdo granular.
Agregação Secundária
• fusão dos grânulos com liberação de altas concentrações de ADP endógeno e Ca++
• alterações morfológicas com espraiamento das plaquetas
• perda da individualidade
• formação de um tampão plaquetário+ fibrina
Retração do Coágulo
• contração intensa da tromboastenina - grande quantidade de cálcio iônico
• redução do volume do coágulo - restabelecimento da circulação.
HEMOSTASIA - FISIOLOGIA
FISIOLOGIA DA COAGULAÇÃO DO SANGUE