Fisiologia neuroendócrina renal

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Fisiologia – 17/10/2017. - Prof. André. Aula de controle neuroendócrino renal. 
Morfologia: 
O túbulo contorcido distal sempre encosta na parede a arteríola aferente, formando uma estrutura chamada de aparelho justaglomerular. Esse aparelho é formado pelas células da arteríola aferente, também chamas de células justaglomerulares, células da parede do túbulo contorcido distal, chamado de células da mácula densa, e também células intersticiais chamadas também de células do mesângio/mesangiais. As estruturas podem ser observadas abaixo: 
Controles neuroendócrinos: 
1) Sistema renina-angiotensina-aldosterona: esse sistema justaglomerular está relacionado com o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Ele está relacionado com o controle da função arterial (aumenta essa função), o balanço de água e sódio no corpo, sendo endócrino. O processo de controle começa com a ação do angiotensinogênio produzido pelo fígado, que é um peptídeo grande, uma alfa globulina cuja a maior parte é secretada/produzida no fígado, porém, de 20-30% é produzido pelo tecido adiposo branco, por isso pesquisas mostram que a obesidade pode estar relacionada com a hipertensão. Esse hormônio não tem ação biológica, ou seja, não é um hormônio ativo, e para se tornar ativo ele precisa ser clivado em angiotensina I (decapeptídeo), e, a enzima responsável por essa quebra é a renina, que tem esse nome pois é proveniente do rim, mais especificamente produzida pelas células justaglomerulares e secretada na corrente sanguínea, para que converta o hormônio em algo ativo. Caso não se tenha renina, não adianta ter uma concentração elevada de angiotensinogênio, pois ele não clivado é não é funcional, por isso a secreção de renina é uma etapa considerada limitante. Para que esse sistema seja ativado é necessário que aumente a secreção e produção de renina pelas células justaglomerulares da mácula densa.
Para que esse sistema funcione e ele possa aumentar a pressão arterial e reter sódio é preciso que seja ativado por estímulos como a hipotensão (a), a condição de luta e fuga (b) e uma diminuição de sódio (c). 
a- Na condição de hipotensão/hipovolemia, o aparelho justaglomerular, formado pelo contato da arteríola aferente com o túbulo contorcido distal, percebe que a pressão arterial/volume circulante está maior/menor com o auxílio da arteríola aferente, que tem percepção da pressão de perfusão. Quando se tem uma pressão maior, a arteríola recebe maior volume de sangue e a pressão na parede dessa arteríola será maior. As células que formam a parede da arteríola aferente possuem canais mecanossensíveis, que vão perceber o nível de estiramento da parede de acordo com a pressão. 
Quando a pressão arterial está alto, há secreção de menos renina, já quando está baixo, ou seja, pressão de perfusão da arteríola baixa, ocorre maior secreção de renina, para que o organismo permaneça no seu estado de homeostasia. 
b- Numa condição de luta ou fuga o SNS libera noradrenalina na proximidade das células justaglomerulares, que age nos receptores beta-1 que estimulará assim a produção de renina. 
c- Para o controle de sódio há um sensor pra sódio, que fica no túbulo contorcido distal. As células da mácula densa possuem transportadores especializados, o co-transportador tríplice, que percebe se a célula está reabsorvendo mais ou menos cloreto de sódio. Se o conteúdo de cloreto de sódio tiver baixo, a célula estará reabsorvendo menos cloreto de sódio, produzindo prostaglandina E2 de forma parácrina para agir nas células justaglomerulares estimulando a produção e secreção de renina. 
OBS.: Numa condição de hemorragia, em que o animal está perdendo volume de sangue a pressão de perfusão da arteríola aferente estará baixa, consequentemente a secreção de renina estará aumentada, pois é um caso de hipovolemia. A atividade simpática nessa situação estaria mais ativa, liberando mais noradrenalina na proximidade da célula justaglomerular. O sódio estaria baixo, pois ele é o principal eletrólito do líquido extracelular, ou seja, do plasma, tendo assim um outro estímulo para a secreção de renina pelas células da mácula densa. Nesse caso de uma hemorragia, os três estímulos para a secreção de renina estariam ativados. 
A angiotensina I ainda não é um hormônio ativo, e para ser ativado, ela tem que sofrer a ação da ECA, que é a enzima conversora de angiotensina, responsável por transformar a angiotensina I em angiotensina II, que é a forma ativa do hormônio, que tem retirado dois aminoácidos finais passando a ter só 8. A ECA é uma enzima que está expressa na membrana plasmática, com um sítio catalítico do lado de fora da célula, e está nas células endoteliais, isto é, nos vasos sanguíneos, mas, principalmente, no pulmão, pois realiza trocas gasosas e possui muitos vasos sanguíneos. 
Quando na corrente sanguínea a angiotensina II pode agir em 4 receptores, o AT I, AT II, AT III e AT IV: 
	O AT I é o principal receptor da angiotensina II, quase todas as funções da angiotensina II são mediadas pelo receptor AT I, que possui 7 domínios transmembranas, é serpenteante e é acoplado a proteína Gq, que aumenta o cálcio intracelular, logo ele é um receptor estimulatório, podendo ser chamado de pró-hipertensivo. 
	O AT II é acoplado a Gi, que inibe a célula, possuindo assim função inversa do AT I, pois diminui a quantidade de AMPc na célula. É chamado de anti-hipertensivo. 
	O AT III está relacionado com processos cognitivos, bem como o AT IV. 
A aldosterona é estimulada pela angiotensina II, e lá na zona cortical da glândula adrenal tem muitos receptores AT I, e quando esse sistema é ativado a angiotensina estimula a secreção da aldosterona via receptor AT I. A aldosterona é um hormônio lipídico, que consegue assim então passar pela barreira hematoencefálica e também pela célula, pois ele age no núcleo, a partir dos receptores nucleares, que vão ativar ou inibir a transcrição gênica, agindo então controlando o nível de expressão de alguns genes. Ela age com a finalidade de reter sódio no túbulo contorcido distal, se ligando nos receptores nucleares e aumentando a expressão da bomba de sódio e potássio (poupa sódio e libera potássio) e do ENaC (canal de sódio epitelial) que reabsorve sódio. Por isso a aldosterona é importante nesse sistema renina-angiotensina-aldosterona, contribuindo para o funcionamento de tal. Esse hormônio é responsável por induzir também um “apetite pelo sódio”. 
A angiotensina II é um peptídeo que, além de ativar a secreção de aldosterona, realiza diversas funções que agem nos receptores AT I. Ele age nas partes do encéfalo em que não tem barreira encefálica, como os órgãos circunventriculares, porém 3 que se destacam, que é o órgão vasculoso da lamina terminal (OVLT), órgão subfornical (SFO) e área pós-trema. Por ação direta ela aumenta a reabsorção de sódio de água no rim, agindo no túbulo contorcido proximal, potencializando essa reabsorção (reabsorção isosmótica). O receptor AT I também está na musculatura lisa dos vasos, nas arteríolas e artérias do corpo, quando ligado a angiotensina II ocorre vasoconstrição, aumentando a resistência vascular, isso se deve pelo fato do cálcio estar presente na reação, consequentemente promovendo contração muscular. A angiotensina II age também nos cardiomiócitos, causando hipertrofia em devido o seu efeito proliferativo, para que o coração bombeie com mais força, e age também estimulando o sistema nervoso simpático. No cérebro ela induz sede e o apetite pelo sódio. 
OBS.: “Apetite pelo sódio” é um fenômeno que ocorre no cérebro, que é um sítio de ação da aldosterona (age no cérebro bem como age no rim reabsorvendo sódio e mantendo água no corpo), que é quando o organismo está com pouco sódio, e esse apetite é decorrente da motivação para reestabelecer esse elemento no organismo, não confundir com o mecanismo de recompensa. 
2) Neuro-hipófise: o núcleo paraventricular e o núcleo supraóptico, com
os neurônios magnocelulares, vão produzir ocitocina e vasopressina.
A vasopressina (ADH) nos rins, regula a pressão arterial e a quantidade de água no corpo, se liga no receptor V2, vai inserir mais aquaporina e reabsorver água. Esse receptor V2 é acoplado a proteína Gs. Na musculatura lisa dos vasos, o ADH vai encontrar o receptor V1 que é acoplado a Gq, realizando vasoconstrição. Isso ocorre numa condição de um aumento da osmolaridade, que é percebida a partir de osmorreceptores periféricos (no trato digestivo, nos tecidos) ou osmorreceptores que ficam no cérebro. Esse sistema é extremamente sensível a variação de osmolaridade, pois variações de a partir de 1% já são capazes de mudar a secreção do hormônio anti-diurético ADH. 
Numa condição de hipotensão esse mecanismo também é ativado a partir dos barorreceptores que estão no arco aórtico e no seio carotídeo, em terminações nervosas na adventícias desses vasos, que percebem se a artéria distende mais (pressão alta) ou menos (pressão baixa). Esses receptores mandam informação pro cérebro sobre a pressão arterial via nervo vago e glossofaríngeo, e essa informação é retransmitida ao hipotálamo para modular a secreção do ADH.
A angiotensina II pode também estimular a secreção de ADH, para que se retenha água e sódio, para que o ADH aja no vaso fazendo vasoconstrição e no rim reabsorvendo água. 
A ocitocina é natriurética, excreta sódio, estando envolvida dessa maneira com o equilíbrio hidroeletrolítico, uma característica evolutiva que ficou em herança dos peixes. A ocitocina é estimulada pelo aumento da osmolaridade, age no rim auxiliando o ADH, excretando o excesso de sódio, reestabelecendo assim a osmolaridade. Ela fecha o ENaC, que está na porção final do néfron, e é estimulado pela aldosterona, porém, fosforilado e inibido pela ocitocina, excretando sódio. Além desse estímulo para a secreção de ocitocina, a angiotensina II também estimula, bem como uma situação de aumento da pressão arterial (eliminar sódio para baixar o volume circulante). 
OBS.: ANP = hormônio natriurético atrial, é produzido em resposta a distensão arterial, age no rim e é estimulado por um aumento do nível de ocitocina, que tenta diminuir a pressão arterial. O ANP faz vasodilatação e diminui a secreção de renina, para que a pressão arterial diminua. Esse hormônio fosforila o ENaC e diminui assim a reabsorção de sódio, sendo também natriurético. A angiotensina II diminui o ANP. 
3) Sistema nervoso simpático (SNS): numa condição de luta ou fuga o SNS vai ser ativado e irá controlar a função renal para diminuir a excreção de água e sódio. Uma forma de realizar essa função é aumentando a secreção de renina, ativando o sistema renina-angiotensina-aldosterona, para reter H2O e Na+. Ele age nas células justaglomerulares, nos receptores beta 1 noradrenérgicos estimulando a secreção de renina. 
O SNS age nos receptores alfa 2 nas células musculares lisas da arteríola aferente, promovendo vasoconstrição, diminuindo a pressão hidrostática glomerular fazendo com que ele filtre menos sangue, e se ele filtrar menos logo excreta menos H2O e Na+. 
Esse sistema age também na Alça de Henle no segmento ascendente espesso potencializando a atividade da bomba de sódio e potássio e do co-transportador tríplice, promovendo assim a reabsorção de Na+ nesse segmento da Alça, pois tem mais atividade essa bomba com mais gradiente de Na+, fazendo com que ocorra essa reabsorção, deixando a medular hipertônica e um gradiente maior para a reabsorção de água.
OBS.: Num caso de hipertensão, o indivíduo possui um feedback positivo do SNS e do sistema renina-angiotensina-aldosterona, estimulando sempre a produção de renina, angiotensina, aldosterona, e um aumento da pressão arterial, e isso ocorre devido a uma desregulação desse sistema com a atividade simpática. 
Um fármaco usado para controlar a pressão arterial é a losartana, que age nos receptores AT I, bloqueando-os para que a pressão diminua. E outro exemplo é o captopril, que é um bloqueador da ECA, diminuindo a quantidade de angiotensina II. 
Em resumo…