Aula 03 Estrutura e Ação dos Receptores

Prévia do material em texto

BIOQUÍMICA - AULA 3
Estrutura e Ação dos receptores
Ativação de receptores dos neurotransmissores (tipo A): ionotrópicos 
Canais iônicos: 
Receptor nicotínico de acetilcolina;
Receptor de glutamato tipo NMDA;
Receptor de Glicina;
Receptor GABAA;
Receptor de Serotonina (5-HT3).
Ativação de receptores pós-sinápticos dos neurotransmissores (tipo B): metabotrópicos
Receptores acoplados à proteína G
Receptor muscarínico de acetilcolina (vários tipos);
Receptores de Catecolamina;
Receptores de Histamina (H1, H2);
Receptores 5-HT ;
GABAB receptores;
Receptores ‘Metabotrópicos’ de glutamato;
Receptores de peptídeos (Endorfínicos, colecistoquinina).
Sinapses colinérgicas:
 Inicialmente a membrana plasmática do neurônio pré-sináptico é polarizada (negativa dentro) através da ação potencial do receptor eletrogênico Na+K+-ATPase (sai 3 Na+ e entra 2 K+). 
A chegada do estímulo nervoso ao neurônio pré-sináptico causa uma ação potencial que se move ao longo do axônio, levando o estímulo nervoso. A abertura de um canal de voltagem de Na+ permite a entrada deste e a despolarização local resultante causa à abertura de um canal de Na+ adjacente e assim por diante. 
Quando a onda de despolarização atinge a extremidade do axônio, provoca mudança conformacional dos canais de Ca2+ (relaxamento que permite a entrada de Ca2+ no citoplasma do neurônio pré-sináptico). 
O aumento da concentração de Ca2+ engatilha a migração, liberação e exocitose das vesículas na membrana pré-sináptica.
Liberação da acetilcolina na fenda sináptica.
Acetilcolina liga-se ao seu receptor (receptor colinérgico) na membrana do neurônio pré-sináptico causando mudança conformacional que permite a passagem de íons.
Na+ e Ca2+ extracelular entram através deste canal despolarizando o neurônio pós-sináptico. Assim o sinal elétrico passa através do corpo da célula pós-sináptica e move-se pelo axônio desta na direção do terceiro neurônio.
Tipos de receptores colinérgicos (pós-sinápticos): existem dois tipos de receptores nicotínicos nas membranas pós-sinápticas: os muscarínicos e os nicotínicos. 
Receptores nicotínicos estão localizados nos gânglios do simpático e na musculatura esquelética. Apresentam estrutura quaternária α2βγδ. Cada subunidade α possui o sitio ligante para a acetilcolina. Podem ser de dois tipos: receptores nicotínicos das juntas neuromusculares ou receptores nicotínicos neuronais. 
Antagonistas dos receptores nicotínicos: potentes neurotoxinas que atuam se ligando a molécula proteica do receptor pós-sináptico, impedindo sua mudança conformacional para a forma aberta (relaxada) do canal de íons. Exemplo: Curare (Tubocurarina) e α-cobratoxina, que causa paralisia por impedir a ligação de acetilcolina ao receptor nicotínico, causando paralisia. 
Receptores muscarínicos: são proteínas transmembrânicas com sete hélices conectadas à proteína G. Estão localizadas na musculatura lisa. A ativação de receptores muscarínicos pela ligação com acetilcolina pode resultar na inibição de adenilil-ciclase, na estimulação de fosfolipase C e mudança conformacional de canais de K+.
Antagonistas dos receptores muscarínicos: Atropina. 
Substâncias que superestimulam os receptores nicotínicos e muscarínicos: 
Substâncias como cátions de decametonio e succinilcolina se ligam a estes receptores e não são degradadas pela acetilcolinesterase. Estas substâncias permanecem por longos períodos ligadas e ativando o receptor. Como consequência, mantém o canal iônico aberto e previnem o restabelecimento da sensibilidade do receptor. 
Um paciente com myasthenia gravis produz auto anticorpos para os receptores de acetilcolina nas placas motoras dos músculos. A ligação da acetilcolina é bloqueada e a ativação muscular é inibida. Os anticorpos também induzem a degradação complementar dos receptores de acetilcolina resultando em enfraquecimento progressivo da musculatura esquelética.
Receptores ionotrópicos: Aminoácidos, catecolaminas e peptídeos ligam-se aos receptores da membrana pré-sináptica mudando a conformação destes. Alguns desses neurotransmissores são excitatórios (como o glutamato e o aspartato) e estimulam o neurônio pós-sináptico a transmitir o impulso. Neurotransmissores inibitórios mudam a conformação de forma a não permitir a passagem do impulso. 
Entrada de glutamato:
Transportadores de glutamato na membrana pré-sináptica e na membrana plasmática das células da glia: canais de voltagem de Na+/K+.
Aminação do glutamato em glutamina pela enzima glutamina sintase nas células da glia e transporte deste para fora das células com subsequente entrada nas célula pré-sináptica.
Entrada da glutamina na mitocôndria do neurônio pré-sináptico para ser desaminada a glutamato. A reação de desaminação é catalisada pela glutaminase mitocondrial.
 A bomba de sódio e potássio ATP dependente da membrana da vesícula estabelece um gradiente de prótons que fornece a energia para que ocorra a acumulação de ânions glutamato para dentro das vesículas através do sistema de transporte da membrana vesicular. 
A liberação de glutamato das vesículas ocorre pelo mesmo mecanismo envolvendo entrada de Ca2+.
 Ligação das moléculas de glutamato aos receptores deste no neurônio pós-sináptico.
Após a sinalização, o excesso de glutamato deve ser retirado da fenda por re-assimilação (através de transportadores da membrana pré-sináptica e das células da glia). O ciclo se reinicia. 
Receptores de Glutamato: Função: a ativação destes receptores é responsável pela transmissão sináptica excitatória basal e outras formas de plasticidade sináptica como: potenciação de longo termo (LPT) e depressão de longo termo (LTD), que estão ligadas ao aprendizado e memória. Tipos de receptores de glutamato:
Receptor NMDA: Ionotrópico, canal de Na+ e Ca2+ permitindo a entrada destes na célula. Regulado por Mg2+ (é fechado em presença de Mg2+). Inibido por fenciclidina (PCP) e por um medicamento anticonvulsivo MK-801. Estes receptores encontram-se se em grande variedade de sinapses no cérebro de mamíferos incluindo os chifres dorsal e ventral da corda espinhal, neocórtex, hipocampo, córtex cerebelar, córtex visual, córtex cingulado anterior, amídala e retina. Este receptor, diferente dos outros receptores de glutamato, também possui sítio de ligação para glicina. 
Receptores de glutamato iônicos: Receptor kainato: Ionotrópico, canal de Na+ e K+. Presente em neurônios pré e pós-sinápticos. Está localizado em células piramidais e neurônios espinhais médios do estriado. Têm função crucial na plasticidade sináptica: atua na ativação de receptor NMDA independente de LTP no hipocampo e no córtex somatossensorial.
Receptor AMPA: é um receptor de canal de Na+, cuja função é mediar transmissões sinápticas rápidas no SNC e modular a plasticidade da transmissão excitatória.
Receptor metabotrópico: é um receptor serpentínico acoplado à proteína G. São subdivididos em três grupos: baseados na similaridade farmacológica e mecanismo de sinalização intracelular. O grupo I é formado por mGlu receptores acoplados a PLC e realizam sinalização intracelular de cálcio. 
Os grupos II e III são acoplados à adenilil ciclase. 
Estes receptores metabotrópicos realizam uma variedade de funções no sistema nervoso central e periferal. Estão envolvidos com o aprendizado, memória, ansiedade e percepção da dor. São encontrados em neurônios pré e pós-sinápticos do hipocampo, cerebelo e córtex central e em tecidos periferais. 
Receptores de GABA e Glicina (inibitórios): tornam a membrana pós-sináptica permeável aos íons Cl-, causando entrada de íons cloro que causa hiperpolarização da membrana pós-sináptica. GABA é o principal aminoácido neurotransmissor do SNC de mamíferos e está presente em 40% de nossos neurônios. Ele atua principalmente no cérebro enquanto a glicina atua na medula espinhal. 
GABAA e GABAC receptores são canais íons ligantes, enquanto GABAB são receptores acoplados a proteína G.
GABA e o Stress: Durante o stress, neurônios excitatórios na amígdala enviam sinaisexcitatórios a outras áreas do cérebro que desencadeiam pânico e medo. Os interneurônios inibitórios na amígdala modulam estas emoções pela liberação de GABA. A liberação de GABA e sua ligação a receptores pós-sinápticos como o GABAa r, inibem sinais excitatórios como os citados acima e previnem a intensidade destas situações estressantes.
Mutações monogênicas de genes que expressam canais iônicos têm sido encontradas em pacientes portadores de epilepsia. Estas mutações têm sido identificadas em canais iônicos de voltagem múltipla, incluindo canais iônicos de sódio, cálcio e potássio, como também receptores colinérgicos e GABAa. 
Os receptores GABAa são os mediadores primários de transmissões sinápticas inibitórias no SNC e tem apresentado um papel crítico em modelos animais de tontura.
Receptor de glicina: apresentam afinidade específica para o alcaloide convulsivo estriquinina.
Receptor Ionotrópico de serotonina: é expresso no sistema nervoso central e periferal e media uma variedade de funções biológicas. Influencia na despolarização da membrana e na excitação neuronal. As localizações desses receptores indicam suas funções: receptores pré-sinápticos e somatodendríticos controlam a liberação de neurotransmissores; receptores pós-sinápticos mediam transmissões ionotrópicas rápidas.