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Profa. Eline Matheus CONVULSÃO x EPILEPSIA Profa. Eline Matheus CONVULSÃO: Refere-se a uma alteração transitória do comportamento causada pela ativação desordenada, sincrônica e ritmada de populações de neurônios cerebrais. EPILEPSIA: Refere-se a um distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e imprevisível das convulsões. Cérebros normais que são induzidos a crises convulsivas com eletrochoque ou agentes químicos (convulsivantes), são não-epiléticos. CONVULSÃO: Acredita-se que as convulsões tenham origem no córtex cerebral e não em outras estruturas do SNC (tálamo, tronco cerebral ou cerebelo), embora o comprometimento de outras áreas leve a efeitos diferenciados: • Comprometimento do Hipotálamo→ descarga autonômica. • Comprometimento da formação reticular da parte superior do tronco cerebral → Perda da consciência. Profa. Eline Matheus CURVAS DO EEG Profa. Eline Matheus Profa. Eline Matheus CONVULSÕES PARCIAIS (CP) CP Simples – Consciência não é afetada. CP Complexas - Consciência é alterada. CP Secundariamente generalizada por convulsão Tônico-Clônica: • Perda da Consciência • Episódio Tônico-Clônico Geralmente ocorrem devido à algum tipo de lesão como tumor, trauma, má formação... Etiologia genética é rara para estes tipos de convulsão. Profa. Eline Matheus 1s Profa. Eline Matheus CONVULSÕES PARCIAIS SIMPLES Sinais Motores • Cortex Motor Frontal→ Espasmos repetitivos de um determinado grupo muscular, perda do controle voluntário. Sensorial • Área somatossensorial do Cortex Parietal→ Parestesia do membro representado. • Temporal/Occipital → Alucinações Auditivas. Autonômico • Temporal/Frontal → Náusea, Tonteira Psíquico • Sistema Límbico → Medo, Pensamentos & Emoções. Profa. Eline Matheus CONVULSÕES PARCIAIS COMPLEXAS Associado ao Córtex Temporal • Alteração da consciência por 30s a 2min. • Movimentos Involuntários Estereotipados. • Comportamentos complexos→ vestir-se, caminhar, pentear-se (alguns minutos). • déjà vu e outras sensações emocionais. • Seguido de cansaço, amnésia. Profa. Eline Matheus SECUNDARIAMENTE GENERALIZADA POR CONVULSÃO TÔNICO-CLÔNICA Convulsão Parcial evolui para a convulsão tônico-clônico com perda da consciência Profa. Eline Matheus Profa. Eline Matheus Ocorre nos dois hemisférios simultaneamente Tipos • Tônico-Clônicas (Grande mal) • Crise de Ausência (Pequeno mal) • Clônicas e Mioclônicas • Tônicas • Atônicas CONVULSÕES GENERALIZADAS Profa. Eline Matheus TÔNICO-CLÔNICAS Perda da Consciência Contrações Generalizadas (todo o corpo) Rígidas Mantidas (Tônico). Seguidos de Períodos de Contrações Musculares Alternadas de Períodos de Relaxamento (Clônico) por 1 a 2 minutos. 1. Registro normal 2. Início da fase tônica 3. Fase clônica 4. Coma pós-convulsivo Profa. Eline Matheus CRISE DE AUSÊNCIA Perda da Consciência. Olhar Parado. Interrupção das Atividades Durando Tipicamente 30 segundos. “Spike and wave” Profa. Eline Matheus MIOCLÔNICAS Breve contração tipo choque dos músculos. Pode restringir-se a uma parte de uma extremidade ou ser generalizada. Profa. Eline Matheus BASES NEUROQUÍMICAS NÃO ESTÃO BEM DEFINIDAS . Aumento da transmissão de aas excitatórios. . Comprometimento da transmissão inibitória. . Propriedades elétricas anormais das células afetadas. . Glutamato freqüentemente aumentado nos focos epiléticos. . Descarga epilética repetida→ Morte neuronal por excitotoxicidade. GLUTAMATO principal neurotransmissor excitatório Profa. Eline Matheus GABA principal neurotransmissor inibitório Profa. Eline Matheus ANTICONVULSIVANTES Mecanismos Propostos Potencialização das Sinapses de GABA Inibição de Canais de Na+ Voltagem dependentes Inibição dos Canais de Ca++ do tipo T Antagonismo Glutamatérgico Profa. Eline Matheus INIBIÇÃO DE CANAIS Na+ VOLTAGEM DEPENDENTES (Bloqueio dependente do uso) Diminui a excitabilidade das membranas, interferindo principalmente nas grandes freqüências. Profa. Eline Matheus • Eficaz no tratamento da depressão bipolar. • Inicialmente usada na Neuralgia do trigêmeo. MECANISMO DE AÇÃO: • Bloqueia os canais de Na+ Voltagem- dependentes, em concentrações terapêuticas inibe as descargas repetitivas de alta freqüência. • Evidências de atuação na pré-sinapse diminuindo a transmissão excitatória. • Estudos de “binding” mostram afinidade por receptores de Adenosina. • Evidências recentes que a ação pós- sináptica do GABA pode ser potencializada. IMINOESTILBENOS Profa. Eline Matheus CARBAMAZEPINA • Dose adulto = 1-2g; criança = 15- 25mg/kg/dia • 75-90 % ligado à Albumina (Não possui evidências de deslocamentos) • 80% Biodisponibilidade • t1/2 = 18 a 55h(inicial) e depois de várias doses: 12 a 17h • 2-3% excretados não alterado na urina • NOTÁVEL INDUÇÃO DA BIOTRANSFORMAÇÃO FARMACOCINÉTICA TOXICIDADE: Ataxia, Diplopia, discrasias sangüíneas, Distúrbios GI, erupção cutânea eritematosa. Profa. Eline Matheus HIDANTOÍNAS MECANISMO DE AÇÃO: • Bloqueia os canais de Na+ Voltagem- dependentes; em concentrações terapêuticas inibe as descargas repetitivas de alta freqüência. • Altera a condutância de Na+, K+,Ca++ • Em concentrações elevadas inibe a liberação de 5-HT, NA, aumenta a captação de DA e inibe a MAO. • Interage com lipídeos de membrana. • Evidências que altere as concentrações de GABA. Profa. Eline Matheus FENITOÍNA • Comum iniciar com dose de ataque de 300mg/dia. A dose deve ser aumentada em apenas 25-30mg de cada vez em adultos para obtenção de um novo estado de equilíbrio dinâmico. Crianças 5mg/kg/dia • Biodisponibilidade = 70-100%(oral) • Liga-se 90% à ptns plasmáticas • Acumula-se no RE das céls. do cérebro, músculo, adipócitos. • t1/2 entre 6-24h • fármaco ácido de pKa 8.3 FARMACOCINÉTICA TOXICIDADE: Ataxia , Diplopia, Nistagmo, Sedação, Hirsutismo, Hiperplasia gengival Profa. Eline Matheus DERIVADOS FENILTRIAZÍNICOS MECANISMO DE AÇÃO: • Principal mecanismo está relacionado aos canais de Na+, suprimindo as descargas rápidas e sustentadas. • Inativação de canais de Ca++ Voltagem dependentes de forma uso dependente. Profa. Eline Matheus LAMOTRIGINA TOXICIDADE: • Sonolência, tonteira, cefaléia, erupção cutânea, diplopia, náuseas. • Biodisponibilidade = 90% • Ligação em ptns: 55% • t1/2 de 24h, diminuindo para 13-15h em pacientes que fazem uso de indutores hepáticos. FARMACOCINÉTICA: DERIVADOS SULFONAMÍDICO ZONISAMIDA • Aprovada em 2000 pelo FDA para convulsões parciais em adultos quando utilizadas com outros fármacos MECANISMO DE AÇÃO: • Principal mecanismo está relacionado ao prolongamento do estado de inativação dos canais de Na+ Voltagem- dependentes. • Inativação de canais de Ca++ tipo T. Profa. Eline Matheus • quase totalmente absorvida após via oral • t1/2 de 63h • Ligação de 40% à ptns • biotransformada pela CYP3A4 FARMACOCINÉTICA: TOXICIDADE: Sonolência, ataxia, anorexia, nervosismo e fadiga AMINOÁCIDO FUNCIONALIZADO LACOSAMIDA • Aprovada em 2008 pelo FDA para convulsões parciais em pacientes com 17 anos ou mais. MECANISMO DE AÇÃO: • Principal mecanismo está relacionado ao prolongamento do estado de inativação dos canais de Na+ Voltagem- dependentes. • quase totalmente absorvida após via oral • t1/2 de 13h FARMACOCINÉTICA: Profa. Eline Matheus DERIVADO TRIAZOLÍNICO RUFINAMIDA• Aprovada em 2008 pelo FDA para convulsões associadas com a síndrome Lennox- Gastaut em crianças e adultos MECANISMO DE AÇÃO: • Principal mecanismo está relacionado ao prolongamento do estado de inativação dos canais de Na+ Voltagem- dependentes. Profa. Eline Matheus • Constatada atividade antiepilética após ser utilizado como solvente na pesquisa de outras drogas. Tanto o ácido como o Valproato de Na+ possuem atividade. • Totalmente ionizado em pH corporal. MECANISMO DE AÇÃO: • Bloqueia os canais de Na+ Voltagem- dependentes, em concentrações terapêuticas inibe as descargas repetitivas de alta freqüência. • Aumenta os níveis de GABA no cérebro. • Foi descrito por estimular a GAD. • Foi descrito por inibir a GABA- transaminase. • Aumenta a condutância do K+, tendendo a hiperpolarizar a membrana. • Sua ação nas crises de ausência ainda não foi explicado. ÁCIDOS GRAXOS Profa. Eline Matheus ÁCIDO VALPRÓICO • Biodisponibilidade de 80%. • pKa 4,7. • Ligação em ptns em 90% • Pelo fato de ser íon e extremamente ligado, o Vd é baixo 0,15L/Kg (água extracelular). • Desloca a Fenitoína das ptns. • INIBE O METABOLISMO DE VÁRIOS FÁRMACOS • t1/2 de 9-16h • Doses de 25-30 mg/kg FARMACOCINÉTICA: USOS CLÍNICOS: • Muito eficaz nas crises de ausência, mas a Etossuximida é o fármaco de escolha. • Outros usos são o distúrbio bipolar e a profilaxia da enxaqueca. TOXICIDADE: • Náuseas, vômitos, distúrbios GI, dor abdominal, pirose • Sedação quando administrada com fenobarbital • Considerável HEPATOTOXICIDADE.. Profa. Eline Matheus INIBIÇÃO DOS CANAIS DE Ca++ DO TIPO T (Diminuem a corrente marcapasso responsável pelo ritmo talâmico de pontas e ondas ocorridos nas crises de ausência generalizadas) Profa. Eline Matheus SUCCINIMIDAS MECANISMO DE AÇÃO: • Envolve a inibição de canais de Ca++ do tipo T. Reduzindo a corrente de limiar baixo. Efeito observado nas concentrações terapêuticas em neurônios talâmicos. • Inibe a Bomba Na+/K+ATPase em concentrações não terapêuticas. • Inibe a GABA aminotransferase em concentrações não terapêuticas. Profa. Eline Matheus ETHOSUXIMIDA TOXICIDADE: • Distúrbio gástrico, incluindo dor, náusea e vômitos. FARMACOCINÉTICA: • Dose = 750-1500mg/dia • Absorção oral completa. • Biodiponibilidade: 98% • Totalmente metabolizada. • Metabólitos não ativos (renal) • t1/2 de 40-55h. ANTAGONISMO GLUTAMATÉRGICO Topiramato Evidências de inibir os dois receptores Fenobarbital Evidências de inibir apenas o AMPA Profa. Eline Matheus AMPA (Na+) NMDA (Ca++) MECANISMO DE AÇÃO: • Bloqueia descarga repetitivas de neurônios em cultura, por provável inibição dos canais de Na+ Voltagem dependentes. • Evidências de potencializar os efeitos inibitórios do GABA, embora em sítio diferente dos BZD e Barbitúricos. • Deprime ação excitatória Glutamato (AMPA). DERIVADO DE MONOSSACARÍDEO Profa. Eline Matheus TOXICIDADE: Relacionados à dose: sonolência, fadiga, tonteira, redução da capacidade cognitiva, parestesias, nervosismo e confusão. • Alimentos não interferem na absorção • Dose = 200-600mg/dia • Biodisponibilidade = 80%. • Ligações em ptns plasmáticas (15%). • Metabolismo hepático (30%). • Não há metabólitos ativos (70% renal) • t1/2 de 19-23h. FARMACOCINÉTICA: TOPIRAMATO CARBAMATO MECANISMO DE AÇÃO: • Não muito bem estabelecido • Evidências de antagonismo ao sítio de Glicina do receptor NMDA. • Apenas para casos refratários aos outros medicamentos TOXICIDADE: • Provoca anemia aplásica e hepatite grave em uma taxa inesperadamente alta. • O FÁRMACO FOI RELEGADO À TERCEIRA LINHA. • Biodisponibilidade: >90% • t1/2 de 2Oh FARMACOCINÉTICA: Profa. Eline Matheus FELBAMATO SINAPSES GABAÉRGICAS Profa. Eline Matheus Topografia e estrutura do receptor do ácido g-aminobutírico (GABAA) situado na membrana plasmática. As quatro hélices transmembrana nas subunidades e são mostradas como cilindros. As alças formadas pelas cisteinas ligadas por ligações de dissulfeto são indicadas pela letra C. Os resíduos carregados, perto da superfície da membrana, são indicados por círculos com os sinais da carga. Os locais de glicosilação e de fosforilação são indicados pelos triângulos e por P. Parece que somente as hélices transmembrana é que formam o canal central. (Reproduzido com permissão de Schofield PR, Darlison MG, Fujita N et al - Sequence and functional expression of the GABAA receptor show a ligand-gated receptor superfamily. Nature, 1987;328:221-230)9 GABAMIMÉTICOS Profa. Eline Matheus pró-fármaco do GABA Usado também na doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão e ansiedade. PROGABIDA • Biodisponibilidade = 60% • Ligação a ptn = 95% • t1/2 = 4h • excreção renal FARMACOCINÉTICA: Profa. Eline Matheus MECANISMO DE AÇÃO: • Inibidor IRREVERSÍVEL da GABA transaminase • Aumenta a quantidade de GABA nas sinapses POTENCIALIZADORES DO GABA VIGABATRINA TOXICIDADE: Sonolência, tonteira, ganho de peso, agitação, confusão e psicose. • Dose: 500mg 2x/dia • não se liga a ptns. • Biodisponibilidade: 80-90% • Nenhum metabólito ativo (renal) • t 1/2 de 5-8h em adultos e 12-13h em idosos FARMACOCINÉTICA: • Síntese racional como inibidor da captação de GABA. MECANISMO DE AÇÃO: • Inibidor da captação de GABA, tanto em neurônios como em glias. • Aumenta os níveis extracelulares no prosencéfalo e no hipocampo. Profa. Eline Matheus TIAGABINA • Biodisponibilidade de 90-100% • Dose = 16-26mg/dia • Ligação a ptns plasmáticas = 96% • Oxidada pela CYP3A4 • t1/2 de 7-9h • excreção renal e fecal FARMACOCINÉTICA: TOXICIDADE: Relacionados à dose: nervosismo, tonteira tremor, dificuldade de concentração e depressão. Profa. Eline Matheus MECANISMO DE AÇÃO: • liga-se seletivamente ao canal de Cálcio (subunidade 2) voltagem- dependente levando a diminuição do influxo de Ca++ e, consequentemente, a liberação de neurotransmissores excitatórios (Glu) • Parece aumentar a entrada do Glu no neurônio Planejado como espasmolítico • Dose = 2,4g/dia • ligação em ptns <3% • Não é metabolizado • Não induz met. Hepático • t1/2 de 5-7h • adm. 3-4 vezes/dia FARMACOCINÉTICA: Profa. Eline Matheus GABAPENTINÓIDES GABAPENTINA PREGABALINA MECANISMO DE AÇÃO: semelhante à GABAPENTINA • maior absorção, maior potência e ação mais duradoura • Biodisponibilidade = 90% • t1/2 = 5 - 6,5h • adm 2x/dia • mais caro que a GABAPENTINA pq não tem genérico EFEITOS COLATERAIS: • semelhante à GABAPENTINA: sonolência, vertigem, distúrbios GI e edema periférico FARMACOCINÉTICA: Profa. Eline Matheus BARBITÚRICOS MECANISMO DE AÇÃO: • Modula receptor Ionotrópico GABAA aumentando o tempo de abertura do canal de Cloreto. • Bloqueia as respostas excitatórias induzidas pelo glutamato pelo receptor inotrópico AMPA. • Em concentrações elevadas, bloqueia os canais de Na+ Voltagem- dependentes; em concentrações terapêuticas inibe as descargas repetitivas de alta freqüência. • Em concentrações elevadas bloqueiam algumas correntes de Ca++ (tipos L e N) Profa. Eline Matheus • Fármaco ácido de pKa 7.4 • Biodisponibilidade = >95% • Ligação a ptn = 20-45% • t1/2 = 50-120h • Excreção aumentada na urina alcalina. • Excretado de forma inalterada. FARMACOCINÉTICA FENOBARBITAL TOXICIDADE: Sonolência, diminição da capacidade motora, depressão do SNC, Profa. Eline Matheus Profa. Eline Matheus DESOXIBARBITÚRICOS MECANISMO DE AÇÃO: Apesar da Primidona ser convertida em Fenobarbital,o mecanismo de ação é semelhante ao da Fenitoína (bloquear canal de Na+). Profa. Eline Matheus • Dose = 10-20 mg/kg/dia • Biodisponibilidade = 100% • Ligação a ptn = 25% • 70% fica na forma livre de ligação • t 1/2 de 5-18h ; (PEMA = 16h) • tss = 2-3 dias; (PEMA = 1-4semanas) FARMACOCINÉTICA TOXICIDADE: • Semelhantes ao Fenobarbital. BENZODIAZEPÍNICOS Profa. Eline Matheus MECANISMO DE AÇÃO: Modula receptor Ionotrópico GABAA aumentando a frequência de abertura do canal de Cloreto. Profa. Eline Matheus Profa. Eline Matheus MECANISMO DE AÇÃO: • Não é conhecido. • Liga-se a a glicoptn da vesícula sináptica (SV2A) e inibe o canal de Ca++ pré-sináptico ANÁLOGO DO PIRACETAM • Biodisponibilidade = 100% • Não afetada pela presença de alimentos. • Ligação em ptns <10%. • 2/3 excretados de modo inalterado na urina. • hidrólise enzimática do grupo acetamida • t1/2 de 6-8h FARMACOCINÉTICA: TOXICIDADE: • Sonolência, astenia, tonteira. Profa. Eline Matheus LEVETIRACETAM
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