FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS

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FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS
	Causas das infecções fúngicas: aumento da incidência, uso abusivo de antibióticos, disseminação da AIDS, uso de imunossupressores, os fungos sobrevivem com os seres humanos (comensais).
	Diagnóstico e tratamento: anamnese, exame físico intra e extra-oral, hipóteses diagnósticas, diagnóstico clínico, exames complementares, diagnóstico, tratamento (antifúngicos).
	Principais grupos de fungos: leveduras, fungos semelhantes à leveduras (Candida albicans) tem estrutura similar ao micélio, fungos filamentosos (Aspergillus fumigatus -> aspergilose pulmonar), fungos dimórficos (histoplasmose).
	Fármacos naturais: polienos e equinocandinas. Fármacos sintéticos: azóis e piridiminas fluoradas. Ambos administrados por via tópica ou sistêmica.
	Anfotericina B:
	Classe dos macrolídeos (polienos). Derivada de culturas de Streptomyces. Atividade fungiostática ou fungicida. Principal fármaco para infecções disseminadas. Local de ação: membrana celular. A atividade máxima do fármaco é observada em pH entre 6 – 7,5.
	Mecanismo de ação: a Anfotericina B liga-se ao ergosterol presente na membrana dos fungos criando poros por onde passam íons (deixa a membrana permeável).
	Espectro de ação: maioria dos fungos e leveduras (Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neofarmans, Coccidioides immitis).
	Distribuição sistêmica, não atravessa a barreira hematoencefálica, liga-se às lipoproteínas no plasma e às membranas que contem colesterol nos tecidos, reduzida a absorção VO, infecções sistêmicas: injeção IV lenta, meningite criptocócica: associação com a flucitosina (liga-se ao DNA da célula) -> a anfotericina B auxilia a flucitosina a penetrar mais rápido no fungo por abrir poros na membrana, excretada lentamente pelos rins, eliminação parcial pela bile, parte da dose aparece na urina.
	Efeitos adversos: 
	- Aplicação tópica: irritação local (erupção cutânea)
	- Aplicação IV: toxicidade renal (80% dos pacientes), hipocalemia, hipomagnesemia e anemia, distúrbio hepático, injeção frequente: calafrios, febre, vômitos e cefaleia, tromboflebite local (injeção IV) -> inflamação das veias, excretada lentamente pelos rins.
	Nistatina:
	Classe dos macrolídeos – polienos. Indicação: infecções por candida de pele, mucosas, trato GI e genitália. Mecanismo de ação: idem anfotericina B.
	Espectro de ação: cândidas, histoplasma, cryptococcus, blastomyces, microsporum, epidermophyton, trichophyton.
	Efeitos adversos: Tópica: gosto amargo. VO: náusea, vômito, diarreia (transitórios).
	Griseofulvina: 
	Grupo das equinocandinas. Ação fungistática. Indicação: infecções de pele e das mucosas. 
Mecanismo de ação: interação com os microtúbulos, impede a movimentação destes, e assim, interfere na mitose.
	Espectro de ação (pequeno): microsporum, epidermophyton, trichophyton. Fungos que colonizam pele e unha, se incorpora à queratina.
	Farmacocinética: administração VO, liga-se a queratina recém-sintetizada, meia-vida plasmática de 24h (retenção na pele por mais tempo), age sobre as enzimas do citocromo P450 (interação medicamentosa) -> potencia a atividade das enzimas desse complexo, tonando a metabolização dos fármacos mais rápida, diminuindo sua concentração no corpo. Portanto, se um paciente estiver fazendo uso desse medicamento e necessitar tomar outro fármaco também metabolizado pelo fígado, deve-se aumentar a dose para que o efeito seja ideal.
	Efeitos adversos: alterações GI, reações alérgicas, reações dermatológicas, hepatotoxicidade, interações medicamentosas com todos os fármacos que são metabolizados pelas enzimas microssomais hepáticas (warfarina, anticoncepcionais, álcool, p.ex.).
	Azóis:
	Núcleo imidazol: clotrimazol, econazol, fenticonazol, cetoconazol, miconazol, tioconazol e sulconazol.
	Núcleo triazol: itraconazol, voriconazol e fluconazol.
	Mecanismo de ação: os azóis inibem uma enzima responsável pela transformação do lanosterol em ergosterol, assim, torna a membrana fluida. Não utiliza-se a anfotericina B junto com os azóis, pois esta liga-se ao ergosterol (não terá efeito).
	Cetoconazol:
	Primeiro azol administrado VO para infecção sistêmica.
	Espectro de ação (amplo): histoplasma, coccidioides, paracoccidioides, cladosporuim, phyalophora, leveduras, dermatófitos, blastomyces, aspergillus. 
	Farmacocinética: administração VO; boa absorção GI (o pH precisa ser ácido para que o cetoconazol seja absorvido) e amplamente distribuído pelos tecidos; alimentos, antiácidos e alguns antibióticos reduzem a absorção; penetração mínima no SNC; metabolizado no fígado (meia vida plasmática de 8h). 
	Efeitos adversos: toxicidade hepática (pode ser fatal), distúrbios GI, pruridos, altas doses: inibição da síntese de esteroides e testosterona, induzindo ginecomastia e diminuição da libido. 
A rifampicina, os antagonistas de receptor H2 e os antiácidos causam a redução da absorção de cetoconazol (este precisa de pH ácido para ser efetivo).
	Interações medicamentosas: inibe o complexo P450, aumentando a concentração de fármacos dependentes dessas enzimas (aumenta biodisponibilidade), podendo causar efeito tóxico.
	Itraconazol:
	Efeito maior que o cetoconazol, administração VO, altamente lipossolúvel. Metabolizado pelo fígado e eliminado na urina. Sem penetração no líquido cefalorraquidiano.
	Espectro: paracoccidioidomicose, blastomicose, aspergilose, histoplasmose, esporotricose, candidíase, dermatofitoses.
	Efeitos adversos: distúrbios GI; cefaleias e tonturas; reações alérgicas (incluindo síndrome de Stevens-Johnson); menor efeito sobre os hormônios esteroidais (diferente do cetoconazol que atua com grande efeito sobre esses hormônios); interações medicamentosas similares ao cetoconazol (ação sobre o P450).
	Fluconazol:
	Administração VO ou IV, aumenta a concentração no cérebro (atravessa a barreira hematoencefálica) e no líquido ocular. Indicações: meningite fúngica, infecções mucosas. Menos potente como inibidor da síntese de esteroides. Meia vida de 20-50h em adultos.
	Efeitos adversos: náusea, dor abdominal e cefaleias; erupções cutâneas (reação alérgica); hepatite (rara); potencializa os efeitos dos fármacos metabolizados pelo complexo de enzimas microssomais hepáticas (p.ex. a varfarina, fenitoína e ciclosporina).
	Flucitosina:
	Antifúngico sintético. Espectro limitado (leveduras) -> cryptococcus neoformans, candida albicans). Indicação: em combinação com a anfotericina B para infecções graves (candidíase e meningite criptocócica) -> a anfotericina B abre os poros na membrana, potencializando a entrada de flucitosina na célula.
	Mecanismo de ação: entra na célula e atua no núcleo, inibindo o ácido timidílico (que dá origem a timina – base nitrogenada), causando a inibição da síntese de DNA e da divisão celular do fungo.
	Farmacocinética: administração VO ou IV; distribuição por todos os líquidos corporais (incluindo cefalorraquidiano); 90% eliminados inalterados pelos rins; meia vida plasmática de 3-5h.
	Efeitos adversos: distúrbios GI, toxicidade sanguínea (anemia, trombocitopenia e leucopenia); alopecia (falta de cabelos em homens); hepatite (rara).
	Candidíase oral: 
	Indicação: uso tópico de nistatina (100.000 U/g) -> pomada ou bochecho.
	Posologia: a cada 6h durante uma ou duas semanas e mais uma semana após remissão de sinais clínicos.
	Lesões resistentes ao tratamento ou associadas a imunossupressão: associação com outro antifúngico sistêmico (azóis).
	Outros fármacos: (caso a nistatina não der certo): clotrimazol (10mg dissolvidos na boca 5x ao dia); cetoconazol (100-200mg 3x-4x ao dia); fluconazol ou itraconazol (dose diária de 100mg, um a dois comprimidos em pacientes imunossuprimidos). 
	Tratamento de crianças com candidíase pseudomembranosa: suspensão de nistatina (bochechar e deglutir 4x ao dia); comprimidos de clotrimazol (10mg, 5x ao dia); em caso de candida nos ângulos da boca usar creme de nistatina (100.000 U/g) passar na área afetada 3x ao dia.
 	Obs.: terbinafina é um antifúngico novo, utilizado em tratamento de candida e temseu mecanismo de ação interferindo na biossíntese do ergosterol.