Cap 78

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Cap 78 – Insulina, Glucagon e Diabetes melito
Anatomia e Fisiologia do Pâncreas
2 tipos de tecido: ácinos (secreção de suco digestivo) e ilhotas de Langerhans (insulina e glucagon). Essas se organizam em torno de pequenos capilares e contém 3 tipos celulares principais (alfa, beta e delta): 
α – 25% - secretam glucagon
β – 60% - aparecem no centro da ilhota e secretam insulina e amilina
∆ - 10% - secretam somatostatina
Célula PP – secretam polipeptídeo pancreático
Há uma inter-relação estreita entre elas, possibilitando comunicação celular e controle direto da secreção.
Insulina e seus efeitos metabólicos
Apresenta efeitos profundos no metabolismo de carboidratos e, consequentemente, de lipídeos e proteínas. Quando há abundância de alimentos energéticos na dieta, ela é secretada em grande quantidade e tem papel importante no armazenamento: forma glicogênio (fígado, músculos) ou converte em gordura (tec. adiposo). Já nas ptns, aumenta a captação de aa pelas células e converte-os em ptn, além de inibir o catabolismo delas. 
Química e síntese: 2 cadeias de aa conectadas por ligações dissulfeto. Há tradução do RNA-m pelos ribossomos do retículo ( pré-pró-insulina ( clivado no RER ( pró-hormônio ( clivado no A.G ( insulina e peptídeos (revestida nos grânulos secretores). 1/6 permanece como pró-insulina. Tem pequena meia vida e o que não se liga aos receptores é degradada pela insulinase no fígado, rins e músculos. 
Ativação dos receptores das células-alvo: o receptor tem 4 subunidades (2α, externas, e 2β, através da membrana, projetando-se no citoplasma) unidas por ligações dissulfeto. A insulina acopla-se às alfa e as beta tornam-se autofosforiladas (receptor ligado à enzima) e ativam a tirosina quinase (fosforila outras enzimas, incluindo os substratos do receptor de insulina - IRS). Os efeitos finais são:
Membranas aumentam acentuadamente sua captação de glicose, pela translocação de vesículas para as membranas, acoplando ptns transportadoras de glicose à membrana – a glicose é imediatamente fosforilada em substrato para todas as funções. 
Membrana mais permeável à aa, potássio e fosfato
Efeitos mais lentos para modificar níveis de atividade de enzimas metabólicas intracelulares
Efeitos ainda mais lentos resultado da mudança na taxa de tradução (RNA-m) e transcrição (DNA).
Efeitos da insulina sobre o metabolismo de carboidratos:
Músculo
A membrana muscular em repouso é ligeiramente permeável à glicose. Assim, ele utiliza-a em 2 momentos: durante exercícios (não precisa de mta insulina, já que as fibras tornam-se mais permeáveis pelo processo de contração) e seguinte à refeição (mta insulina, utilizando a glicose preferencialmente aos ácidos graxos). Se não houver o exercício, a glicose é armazenada como glicogênio (útil para pico de energia anaeróbia ( ácido lático). 
Fígado
Maioria da glicose após refeição é armazenada como glicogênio, que é disponibilizado quando a insulina diminui (entre refeições). 
Captação e armazenamento: inativação da fosforilase hepática (quebra glicogênio), aumento da captação de glicose e aumento da atividade da glicoquinase (fosforila glicose, retendo-a na célula), aumento da atividade da glicogênio sintase (polimerização das unidades de monossacarídeos). 
Liberação: redução da glicose sérica reduz a insulina, interrompendo síntese de glicogênio e impedindo captação adicional de glicose pelo fígado. Essa ausência + glucagon ativam a fosforilase (cliva glicogênio em glicose fosfato). A glicose fosfatase então ativa-se (sem insulina) e retira o fosfato da glicose. 
Conversão em ácidos graxos: quantidade é maior da que pode ser armazenada. Os ac. graxos são empacotados sob a forma de triglicerídeos em lipoptns de baixa densidade e transportados para o tecido adiposo. A insulina também inibe a gliconeogênese (redução da atividade de enzimas hepáticas e pela redução de liberação de aa de outras células). 
Cérebro
Pouco efeito sobre a captação de glicose, já que as células neurais são permeáveis à glicose e utilizam-na como única fonte de energia, sendo essencial que a [glicose] mantenha-se sempre acima de um nível crítico.
Tecido adiposo
De maneira indireta, promove deposição de gordura, já que fornece o subtrato para a porção glicerol da molécula de gordura. 
Efeitos da Insulina no metabolismo das Gorduras
Síntese e armazenamento das gorduras
O aumento da utilização de glicose reduz a utilização de gordura, poupando-as. Também promove a síntese de ácidos graxos (necessário para síntese de gordura): aumenta o transporte da glicose para as células hepáticas (glicose adicional ( piruvato (via glicolítica) ( AcetilCoA), produção de íons citrato e isocitrato, pelo ciclo do ácido cítrico (ativam AcetilCoA carboxilase, formando malonil-CoA), síntese de ácidos graxos ( triglicerídeos ( sangue ( ácidos graxos (insulina ativa lipoproteína lípase nas paredes dos capilares do tecido adiposo) ( tecido adiposo absorve ( triglicerídeos armazenados. 
Armazenamento
Inibe lípase hormônio-sensível: inibe a hidrólise de triglicerídeos e a liberação de ac. graxos
Transporte de glicose pela membrana para as cel. adiposas: mecanismo igual ao muscular. Uma parte sintetiza ácidos graxos e a outra forma α-glicerol fosfato, que fornece o glicerol para, junto ao ac. graxo, formar o triglicerídeo. 
Deficiência da insulina
Aumento da lipólise e uso como fonte de energia (entre as refeições ou na diabetes melito). Os efeitos da insulina são revertidos, principalmente a enzima lípase hormônio-sensível, que torna-se ativada, hidrolizando triglicerídeos ( ↑ácidos graxos livres (vira substrato de energia, exceto no cérebro) e glicerol. 
Esse excesso de ácidos graxos promova a conversão hepática em fosfolipídeos e colesterol que, juntos ao triglicerídeos, são liberados no sangue, aumentando a concentração de lipídios plasmáticos. 
Há também a formação de ácido acetoacético, já que o transporte da carnitina para levar ácidos graxos para mitocôndrias torna-se mais ativado. Assim, a beta oxidação dos ácidos libera Acetil-CoA, que é em parte condensada em ácido acetoacético, liberado no sangue ( células periféricas ( ac. graxo ( energia.
Deprime a utilização do ácido acetoacético nos tecidos periféricos, ↑concentração plasmática. (uma parte é convertida em ácido β-hidroxibutírico e acetona = corpos cetônicos ( cetose). 
Efeitos da insulina no metabolismo das Proteínas e no Crescimento
Síntese e Armazenamento de Proteínas
Estimula transporte de aa para células
Aumenta processos de tradução do RNA-m, formando novas ptns (ausência – ribossomos param)
Efeito a longo prazo – aumenta taxa de transcrição de seqüências genéticas (DNA)
Inibe catabolismo de ptns (principalmente nas células musculares)
Deprime a gliconeogênese no fígado – reduz atividade das enzimas, conserva aa nas reservas. 
Ausência da insulina
Toda a reserva de ptn é suspensa. O catabolismo aumenta, a síntese pára e a [aa] no plasma aumenta. Ele vai para a gliconeogênese ou é utilizado como energia. A degradação gera aumento de uréia e fraqueza extrema.
Interação com GH
A combinação da insulina com GH permite um crescimento dramático, funcionando de modo sinérgico, cada qual com sua função específica e distinta entre si. 
Mecanismos da Secreção da Insulina
Resposta ao ↑[glicose], controlador primário da secreção. As células beta possuem transportadores de glicose (GLUT-2), que carreiam-na para a célula, onde sofre ação da glicoquinase ( glicose-6-fosfato (passo limitante e principal sensor de glicose e ajuste da quantidade de insulina secretada). Oxida-a e forma ATP. Esse inibe os canais de potássio sensíveis ao ATP na membrana, despolarizando-a. Isso abre os canais de cálcio dependentes de voltagem. O Ca estimula a fusão das vesículas com a membrana e a liberação de insulina por exocitose. 
Aminoácidos também podem aumentar níveis de ATP intracelular. O glucagon, GIP e acetilcolina aumentam o Ca intracelular. Já a somatostatina e norepinefrina inibem aexocitose. 
Controle da Secreção de Insulina
Glicose: No jejum a secreção é mínima, mas o ↑glicose estimula a secreção, em 2 estágios: (1) a concentração tem uma elevação aguda (liberação imediata da insulina pré-formada) e depois cai a metade; (2) aumenta pela segunda vez e atinge um novo platô (liberação adicional de insulina pré-formada e ativação do sistema enzimático que sintetiza nova insulina). 
Feedback: Qualquer elevação na glicose, aumenta insulina, que aumenta o transporte de glicose para o fígado e outras células, reduzindo a glicemia e consequentemente, a secreção de insulina. 
Aminoácidos (arginina e lisina): quando administrados juntos à glicose potencializam seu efeito sobre a secreção de insulina. É importante porque a insulina carreia aa para células e estimula formação protéica. 
Hormônios gastrointestinais (gastrina, secretina, colecistocinina e GIP): ↑moderado, “antecipatório” para preparar para a glicose e aa absorvidos na refeição. Também potencializa efeito da glicose. 
Outros hormônios: aumentam ou potencializam – glucagon, GH, cortisol, progesterona e estrogênio. A secreção prolongada deles pode causar exaustão das células beta, desenvolvendo diabetes melito. 
SNAutônomo: parassimpático aumenta a secreção. 
4 hormônios desempenham papéis adicionais:
- GH e cortisol – resposta à hipoglicemia, inibem utilização celular da glicose, promovendo utilização de lipídeos. 
- Epinefrina – aumenta glicose plasmática (glicogenólise no fígado) e ácidos graxos (efeito lipolítico no tec. adiposo, ativando a lípase hormônio-sensível). ↑utilização de lipídios no exercício, choque circulatório e ansiedade. 
- Glucagon
Glucagon (hormônio hiperglicêmico) e suas funções
Secretado pelas células alfa quando a [glicose] cai. Tem funções opostas às da insulina, tendendo ao ↑glicemia. 
Efeitos do glucagon
Glicogenólise (quebra do glicogênio hepático): ↑glicemia, pela cascata: Gluagon ativa adenilil ciclase ( ↑AMPc ( ativa ptn reguladora de ptn quinase ( ativa ptn quinase ( ativa fosforilase quinase b ( converte fosforilase b em a ( promova degradação do glicogênio em glicose-1-fosfato ( desfosforilada e liberada. É uma das funções mais importantes do AMPc como segundo mensageiro e cada produto sucessivo tem maior qtd que o anterior (amplificação). Em 4 horas, se constante, depreda todo o glicogênio. 
Gliconeogênese (formação de glicose no fígado): após o glicogênio todo ser consumido, a hiperglicemia é mantida pela conversão de aa em glicose (↑taxa de captação do aa pelo fígado ( ativa enzimas para o transporte de aa e para gliconeogênese, convertendo piruvato em fosfoenolpiruvato (limitante). 
Ácidos graxos:aumenta disponibilidade pela ativação da lípase das células adiposas. Inibe armazenamento de triglierídeos no fígado, impedindo de remover ac. graxos do sangue. 
Outros: aumenta força do coração, aumenta fluxo do sangue, aumenta secreção de bile, inibe ac. gástrico. 
Regulação da Secreção de glucagon
Glicose: quando ela cai no sangue (hipoglicemia), normalmente no jejum, estimula a secreção de glucagon.
Aminoácidos: concentrações elevadas, após refeição, estimula a secreção. As respostas de insulina e glucagon, então, não são opostas. A importância se dá pela conversão rápida de aa em glicose. 
Exercício: impede redução na glicose sanguínea, mesmo que ela não caia. Pode ser pelo ↑aa circulantes. 
Somatostatina: secretada pelas células delta das ilhotas. É estimulada pelo aumento de glicose sanguínea, aa, ácidos graxos e hormônios gastrointestinais. Porém, apresenta efeitos inibitórios: age localmente nas ilhotas deprimindo a insulina e glucagon, reduz a motilidade do estômago, duodeno e vesícula biliar, diminui a secreção e absorção no trato GI. Tem a função, então, de prolongar o período de tempo em que os nutrientes são assimilados no sangue, impedindo consumo imediato. Suprime o hormônio de crescimento.