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Metabolismo do Heme UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE BIOCIÊNCIAS DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA Importância do heme • Hemoglobina • Mioglobina • Citocromo • Pigmentos biliares • Catalase Catalase H2O2 à H2O + ½ O2 HEME VINIL (2) METIL (4) PROPIONIL (2) • Quatro anéis pirrólicos • Molécula planar • Ressonância (estabilidade) • Íon ferroso Biossíntese Envolve os compartimentos ¡ MITOCONDRIAL ¡ CITOSÓLICO Ocorre principalmente no fígado (citocromo) e medula óssea (hemoglobina). Biossíntese do heme: visão geral Glicina + Succinil-CoA ácido δ- aminolevulínico (ALA) Protoporfirina Porfirina (HEME) x 8 ALA Maioria dos animais: Glicina Bactérias e plantas: Glutamato 7 reações Fe2+ Ácido δ-aminolevulínico sintase (ALAS): • Localização: mitocôndria • Piridoxal fosfato como coenzima • Ponto de regulação: • Heme: modulador negativo Etapa 1: síntese do ácido δ- aminolevulínico A ALA sintase é sinteKzada no citoplasma e depois migra para a mitocôndria BIOSSÍNTESE DO HEME CITOPLASMA MITOCÔNDRIA * ácido ascórbico Localização das enzimas na biossíntese do heme Ø Enzimas citosólicas • Sintase do porfobilinogênio • Sintase do uroporfirinogênio I, • Co-sintase do uroporfirinogênio III • Descarboxílase do uroporfirinogénio. Ø Enzimas mitocondriais • Etapa 1: ALA sintase • ÚlKmas 3 etapas: (coproporfirinogênio oxidase, protoporfirinogênio oxidase e ferroquelatase) ü Significa que existem na membrana da mitocôndria transportadores para o ALA (que sai) e para o coproporfirinogénio (que entra). Hemoproteínas δ-aminolevulinato coproporfirinogênio III uroporfirinogênio III porfobilinogênio Protoporfirina IX protoporfirinogênio IX Heme • Fígado • Medula óssea v Rota biossintética do grupo Heme Regulação da ALA sintase Porfirias • Doenças genéKcas; • Defeito nas enzimas da biossíntese da porfirina Glicina + Succinil-CoA Porfirina (HEME) X X X Acúmulo de intermediários = Doença ...8 reações... Porfirias Metabolismo do Heme Degradação do Heme Glicina + Succinil-CoA Porfirina (HEME) Porfirina (HEME) BILIRRUBINA Biossíntese do Heme Metabolismo do Heme • Baixa solubilidade da bilirrubina • Aproveitamento do Fe Degradação do heme • Origem do heme: eritrócitos senescentes (120 d) e do turnover de hemeproteínas; • Hemoglobina à globina + Heme; • Heme à Fe (reaproveitado) + CO + Biliverdina; • Biliverdina à Bilirrubina (baixa solubilidade); • Local: _gado, baço e medula óssea (sistema reWculoendotelial). - Exalado pela respiração - Baixas concentrações: • Vasodilatador Função citoprotetora - AnZoxidante DesZno do Ferro (Fe) Bilirrubina • Produção de 250 – 400 mg por dia: – ~ 80% derivado da hemoglobina – ~ 20% heme-proteínas • Baixa solubilidade em pH fisiológico; • Transporte: – Ligada à albumina = Bilirrubina não-conjugada – Conjugação hepáKca com o ácido glicurônico = Bilirrubina conjugada Conjugação da bilirrubina no \gado Sistema reWculoendotelial Velho (120d) Exreção da bilirrubina Bactérias do TGI Exreção da bilirrubina Dosagem de bilirrubinas • Bilirrubina total (BT): 0,3 – 1,0 mg/dL – Bilirrubina conjugada = Bilirrubina direta (BD) • Até 0,3 mg/dL – Bilirrubina não-conjugada = Bilirrubina indireta (BI) • Até 0,7 mg/dL • Método: colorimétrico (reação de van den Bergh) - Amostra: soro ou plasma - Proteger da luz • DiagnósKco de doenças hepatobiliares Distúrbios no catabolsimo do heme • Aumento na taxa de degradação do heme: – Hemólise, eritropoese ineficaz (talassemias)... • Diminuição da velocidade de conjugação: – Síndrome de Gilbert • Alterações no processo de excreção: • Origem meramente mecânica (Ex: obstrução no trato biliar) • Lesão do hepatócito (Ex: hepaKte viral) Hemólise Extravascular Hemólise Intravascular Pacientes com hemólise intravascular importante tem baixas [haptoglobina] no plasma. Causas: anemias hemolíQcas, transfusão de sangue, eritropoiese ineficaz. Deficiência de UDP-glucuroniltransferase • Doença genéKca (bilirrubina UDP-glicuronil transferase) • Mais de 40 mutações já detectadas; • Síndrome de Gilbert; • Elevação na bilirrubina indireta (BI) Chr 2 UGT1A1 • Conceito: É um estado no qual a pele se encontra amarelada devido a uma grande quanKdade de pigmentos biliares no sangue. • Causas: • Doença do trato biliar: aumenta BD • HepaZtes e cirrose (falha na conjugação): aumenta BI • Sinal clínico : Coloração amarelada da pele, mucosas e escleróKca do olho causada por aumento da bilirrubina (BT > 2,5 mg/dL) Icterícia Icterícia nos recém nascidos Fototerapia (425 – 475 nm) FOTOISOMERIZAÇÃO: Bilirrubina à lumirrubina (hidrossolúvel)
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