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RESUMO – BIOLOGIA MOLECULAR 1. ORGANIZAÇÃO DO MATERIAL GENÉTICO ÁCIDOS NUCLÉICOS: São definidos como polinucleotídeos ligados em cadeia. Por controlarem a atividade celular, são considerados as “moléculas mestras” dos seres vivos. Normalmente, encontram-se associados às proteínas, das quais constituem grupos prostéticos. Tais proteínas são denominadas nucleoproteínas. Existem dois tipos de ácidos nucleicos: ácido desoxirribonucleico (DNA) e ácido ribonucleico (RNA). NUCLEOTÍDEOS: São as unidades formadoras dos ácidos nucleicos. Cada nucleotídeo é formado por: a) Uma molécula de ácido fosfórico b) Uma molécula de pentose c) Uma molécula de base nitrogenada Observa-se que o ácido fosfórico se liga à pentose que, por sua vez, se liga à base nitrogenada. Existem dois tipos de pentoses que entram na constituição dos nucleotídeos: ribose, encontrada nos nucleotídeos do RNA e desoxirribose, encontrada nos nucleotídeos do DNA. As bases nitrogenadas que entram na constituição dos nucleotídeos podem ser de dois tipos: púricas formadas por dois anéis de átomos de carbono e nitrogênio e pirimídicas, formadas por um anel de átomos de carbono e nitrogênio. BASES NITROGENADAS PÚRICAS (As bases nitrogenadas púricas são comuns ao DNA e ao RNA) • ADENINA (A) • GUANINA (G) BASES NITROGENADAS PIRIMÍDICAS • CITOSINA (C) • TIMINA (T) • URACILA (U) - Citosina é comum ao DNA e ao RNA - Timina é exclusiva do DNA e uracila é exclusiva do RNA Nucleosídeo: Composto formado por uma pentose unida a uma base nitrogenada. Adenosina é um nucleosídeo de grande importância, formada por uma ribose unida à base nitrogenada adenina. Muitas vezes, a adenosina se apresenta unida a três radicais fosfato, formando um nucleotídeo de grande interesse biológico: o ATP (trifosfato de adenosina). As ligações entre os radicais fosfato são altamente energéticas, liberando, assim, grande quantidade de energia para a célula, quando quebrada. Quando uma dessas ligações é rompida, uma grande quantidade de energia é liberada, juntamente com um grupo fosfato e o ADP (difostato de adenosina). A energia desprendida nessa transformação pode ser utilizada pela célula para as mais variadas atividades. Para garantir um perfeito mecanismo de obtenção e armazenamento de energia, moléculas de ADP podem se converter em moléculas de ATP por um mecanismo conhecido como fosforilação. Formação de um Polinucleotídeo: A união de vários nucleotídeos forma um polinucleotídeo. O ácido fosfórico de um nucleotídeo se liga à pentose de outro, e assim por diante na formação do ácido nucleico. 2. ÁCIDOS NUCLÉICOS – DNA E RNA � DNA (ÁCIDO DESOXIRRIBONUCLEICO) A molécula de DNA é constituída por duas cadeias de nucleotídeos enroladas uma ao redor da outra na forma de dupla hélice. Os eixos das hélices são formados por moléculas de ácido fosfórico e desoxirribose, enquanto as bases nitrogenadas se dispõem perpendicularmente ao eixo principal da estrutura e voltadas para dentro dela. As bases nitrogenadas de uma hélice se unem às bases nitrogenadas da hélice complementar através de ligações denominadas pontes de hidrogênio, que se estabelecem de forma altamente específica da seguinte maneira: Adenina e Timina se unem através de duas pontes de hidrogênio enquanto Guanina e Citosina se unem através de três pontes de hidrogênio. A = T C ≡ G O DNA está presente principalmente no núcleo das células, fazendo parte, juntamente com as proteínas, da estrutura dos cromossomos. Pode ser também encontrado no interior de cloroplastos e mitocôndrias, presentes no citoplasma de certos tipos celulares. Funções do DNA: O DNA é o responsável pela determinação das características hereditárias, além de comandar o funcionamento celular e promover a síntese do RNA. � RNA (Acido Ribonucleico) A molécula de RNA é constituída por uma única cadeia de nucleotídeos (fita simples). Os nucleotídeos de RNA apresentam: O RNA está presente no núcleo das células, livre no citoplasma, no interior de cloroplastos e mitocôndrias e fazendo parte da estrutura dos ribossomos. Função do RNA: Transportando informação genética do DNA que o formou, o RNA participa diretamente do processo de síntese proteica. 3. REPLICAÇÃO A replicação é a duplicação de uma molécula de DNA. Isso ocorre porque nossas células estão constantemente em divisão, e como todas as células somáticas possuem a mesma quantidade de DNA, precisamos sempre duplicar nosso DNA antes da célula se dividir. A replicação do DNA é semiconservadora, o material pré-existente vai continuar intacto ao final do processo. As pontes de hidrogênio que mantêm a dupla cadeia desnaturam-se para que cada uma das cadeias simples possa servir de "forma" ou molde (template em inglês) ao longo da qual vai ser sintetizada, no sentido 5' → 3‘. O processo de replicação celular ocorre na fase S do ciclo celular. É o processo de formação de duas moléculas-filhas de DNA a partir de uma molécula-mãe. As duas moléculas filhas são idênticas entre si e à molécula-mãe. A autoduplicação do DNA pode ser dividida em duas etapas: - Primeira Etapa - Rompimento das pontes de hidrogênio que unem as bases nitrogenadas da molécula mãe. Dessa forma, ocorre a separação das duas hélices que compõem a molécula-mãe de DNA. - Segunda Etapa - Nucleotídeos livres (que já se encontram no interior da célula) se ligam aos nucleotídeos das hélices separadas de forma altamente específica, ou seja, adenina só se liga à timina e guanina só se liga à citosina. Nessa etapa, ocorre a atuação da enzima DNA polimerase ou DNA sintetase, que catalisa a formação das hélices complementares. O resultado desse processo é a formação de duas novas moléculas de DNA, idênticas entre si e à molécula-mãe. A replicação do DNA envolve várias atividades enzimáticas: a) POLIMERASE: reconhece em cada posição o nucleotídeo da cadeia-molde, seleciona o dNTP (Desoxirribonucleotídeo Fosfatado) que lhe deve ser complementar, e cataliza a condensação com a cadeia complementar já formada; b) EXONUCLEASE 3`: retifica eventuais erros de emparelhamento imediatamente após a integração de um novo resíduo nucleotídico, permitindo a integração do nucleotídeo correto; c) HELICASES: necessárias à desnaturação da cadeia dupla (que perde o seu caráter helicoidal, daí o nome que lhes é atribuído); d) PRIMASE: que inicia a síntese das novas cadeias complementares em vários pontos da cadeia-molde; e) EXONUCLEASE 5`: promove a continuidade entre os fragmentos sintetizados, re- sintetizando-os, contribuindo também para a correção de erros de emparelhamento. 4. TRANSCRIÇÃO A transcrição é um processo onde a informação sai do genoma de DNA para a formação de mRNAs, que comandam toda a maquinaria celular. Como o “idioma” do DNA e do RNA é o mesmo, os nucleotídeos, a informação é transcrita, ou seja, copiada. Transcrição é o processo de formação do RNA a partir do DNA. A transcrição pode ser dividida em duas etapas: • Primeira Etapa - Rompimento das pontes de hidrogênio que unem as bases nitrogenadas da molécula mãe de DNA. Dessa forma, ocorre a separação das duas hélices. • Segunda Etapa - Apenas uma das hélices da molécula-mãe de DNA funciona como molde para a síntese do RNA. Assim, a molécula de RNA a ser formada terá uma fita simples, diferentemente da molécula de DNA, que possui fita dupla. A hélice do DNA que serve de molde para a síntese do RNA denomina-se hélice ativa. Nessa etapa, o pareamento de bases nitrogenadas ocorre da seguinte maneira: Para a formação da molécula de RNA é fundamental que ocorra a atuação da enzima RNA polimerase ouRNA sintetase - que catalisa a polimerização dos nucleotídeos de RNA que já se encontram livres no interior da célula. Após ser formada, a molécula de RNA se destaca do seu molde de DNA e as duas hélices de DNA voltam a se parear, reconstituindo a molécula-mãe original. Tipos de RNA: Existem três tipos de RNA que participam diretamente do processo de síntese proteica. São eles: - RNA mensageiro (RNA m) - RNA transportador (RNA t) - RNA ribossômico (RNA r) 5. TRADUÇÃO A Tradução é o processo final de cascata, que ocorre nos ribossomos, livres ou no retículo endoplasmático. As moléculas de RNA são críticas nesse momento, pois são elas que fazem a ponte entre a sequência dos nucleotídeos no DNA e o “idioma” das proteínas, os aminoácidos. A síntese de proteínas no meio intracelular ocorre no interior dos ribossomos, onde as ligações peptídicas são formadas unindo os aminoácidos. Moléculas de DNA comandam todo o funcionamento da célula, incluindo a síntese proteica. A sequência de bases nitrogenadas do DNA condiciona a sequência de bases nitrogenadas do RNA e esta condiciona a sequência de aminoácidos da proteína. Três tipos de RNA estão relacionados com o processo de síntese proteica. São eles: - RNA mensageiro – RNAm: seu papel na síntese é levar uma mensagem genética do DNA que o formou ao citoplasma, para que a proteína possa ser sintetizada. - RNA transportador - RNAt também denominado RNA solúvel: captura e transporta aminoácidos até os ribossomos, para que a proteína possa ser sintetizada. Cada RNAt é específico em relação ao aminoácido transportado. - RNA ribossômico – RNAr: Apresenta função estrutural, já que faz parte da estrutura dos ribossomos. Os três tipos de RNA são formados no interior do núcleo por um processo denominado transcrição. Uma vez formadas, as moléculas de RNA migram para o citoplasma, onde exercem suas funções. Cada aminoácido que constitui uma proteína é codificado por uma sequencia de três bases nitrogenadas do DNA, denominada CÓDIGO GENÉTICO. O código genético determina o tipo e a sequencia dos aminoácidos formadores da proteína. Assim, podemos concluir: 3 Bases Nitrogenadas do DNA → 1 Aminoácido O mecanismo de síntese proteica será dividido em etapas, que são: 1ª etapa: O DNA forma o RNAm no interior do núcleo por TRANSCRIÇÃO. O RNAm formado migra para o citoplasma, levando uma mensagem genética do DNA que o formou, para a síntese da proteína. 2ª etapa: No citoplasma, o RNAm se associa a ribossomos, formando os polirribossomos ou polissomos. Cada conjunto de três bases nitrogenadas (Triplet) do RNAm é denominado códon e na formação do polissomo cada ribossomo abrange dois códons. 3ª etapa: Cada RNAt combina-se a um aminoácido e o transporta até um ribossomo. À medida que se estabelecem as ligações peptídicas, a proteína vai sendo formada. Em uma das extremidades do RNAt, existe uma sequencia de três bases nitrogenadas, denominada anticódon, que se liga a três bases nitrogenadas que constituem o códon do RNAm associado aos ribossomos, da seguinte maneira: As quatro bases nitrogenadas citadas estarão arranjadas três a três Cada aminoácido é transportado por um RNAt específico. Ao transportar aminoácidos até os ribossomos, os anticódons das moléculas de RNAt se unem aos códons complementares do RNAm, sendo esse processo denominado TRADUÇÃO. A tradução é a capacidade do RNAm em reconhecer o aminoácido para que a proteína seja formada. O processo de síntese proteica consome energia na forma de ATP e pode ser assim resumido: Os ribossomos vão se deslocando sobre o RNAm e, dessa maneira, novos aminoácidos vão sendo incorporados. Ao ocorrer a tradução do último códon, o ribossomo se desprende do RNAm. Quanto maior o número de códons percorridos pelo ribossomo, maior o número de aminoácidos formadores da proteína. Observe na tabela e na figura a seguir um exemplo de como funciona o código genético. Observe ainda que um aminoácido pode apresentar um ou mais códons, de modo que uma modificação do código genético nem sempre provoca a síntese de uma proteína diferente. 6. CICLO CELULAR – MITOSE Processo celular - Objetivo: divisão celular Mitose: crescimento e diferenciação. Intérfase: período entre duas mitoses. Fases: G0, G1, S, G2 e M • G0 – Repouso. • G1 - Produção de Enzimas necessárias para produção de outras proteínas e RNA. • S - Síntese do DNA • G2 – Período pré-mitótico • M – Mitose Iniciação do Ciclo Celular: • Sequencia ordenada de eventos: 1) Ligação fator crescimento a receptor específico; 2) Ativação do receptor ===> ativa proteínas transdutoras de sinal; 3) Transmissão do sinal até o núcleo; 4) Ativa proteínas regulatórias nucleares; 5) Iniciação e progressão do ciclo celular; 7. MUTAÇÃO Modificações súbitas e hereditárias no material genético são denominadas mutações. A mutação proporciona o aparecimento de novas formas de um gene e, consequentemente, é responsável pela variabilidade gênica. Quando ocorre por adição ou subtração (mutações deletérias) de bases, altera o código genético, definindo uma nova sequência de bases, que consequentemente poderá alterar o tipo de aminoácido incluído na cadeia proteica, tendo a proteína outra função ou mesmo inativação da expressão fenotípica. Por substituição, ocorre em razão da troca de uma base nitrogenada purina (adenina e guanina) por outra purina, ou de uma pirimidina (citosina e timina) por outra pirimidina, sendo esse processo denominado de transição e a substituição de uma purina por uma pirimidina, ou vice-versa, denominada de transversão. Qualquer célula pode sofrer mutação, tanto as germinativas quanto as somáticas. Apenas as mutações da linhagem germinativa são transmitidas de uma geração para a seguinte e são responsáveis pelas doenças hereditárias. Mutações nas células somáticas, entretanto, são muito mais frequentes e provocam alterações diretas no indivíduo portador da mutação, podendo ser transmitidas para as células filhas daquela que sofreu a mutação. Caso a função de um determinado gene seja afetada, este será responsável pelo desenvolvimento de doenças, sobretudo o câncer. Do contrário, a mutação na célula somática poderá ser uma fonte de variabilidade, o que chamamos de polimorfismos. A mutação pode ser: • Espontânea • Induzida • Germinativa (em gametas) hereditária • Somática (Câncer) • Gênica (um ou poucos pares de base) • Cromossômica (milhares de pares de bases) • Genômica (todo o genoma) Mutação Espontânea: determinadas por fatores endógenos, promovidas por modificações químicas das bases. Origens da mutação espontânea: − Erros de replicação do DNA − Dano ao DNA (oxidação) − Sequências altamente repetitivas Mutação Induzida: quando decorrem de agentes exógenos, promovidas pela ação de agentes físicos e químicos. Origens da mutação induzida: − Agentes químicos (Óxido nitroso, Hidroxilamina). − Agentes biológicos (Vírus, bactérias, fungos). − Agentes físicos (Temperatura, radiações). Mutação Germinativa (em gametas) hereditária: ocorrem durante a replicação do DNA que precede a meiose. A mutação afeta os gametas e todas as células que deles; após a fecundação, será transmitida à descendência. Mutação Somática (Câncer): ocorrem durante a replicação do DNA que precede uma divisão mitótica. Todas as células descendentes dessa são afetadas, mas localizam-se apenas numa pequena parte do corpo. As mutações somáticas estão na origem de certos cânceres. Geralmente não são mutações transmitidas à descendência. Mutação Cromossômica (milhares de paresde bases): alteram a estrutura de cromossomos individuais. Ex: duplicações, deleções, inversões, translocações. Ocorre alteração de partes inteiras de cromossomos, alterando a sequência de genes em um cromossomo (alterações cromossômicas estruturais) ou até mesmo uma alteração no número de cromossomos (alterações cromossômicas numéricas). Mutação Genômica (todo o genoma): quando afetam o número de cromossomos na célula. Ex: aneuploidias. Nas aneuploidias, tem-se um aumento ou uma perda de um ou mais cromossomos; já nas euploidias, o aumento ou a perda será em lotes cromossômicos completos, também conhecidos como genomas. As aneuploidias são consequências de erros na distribuição dos cromossomos durante a divisão celular. Geralmente são causadoras de distúrbios, como, por exemplo, a síndrome de Down, provocada pela trissomia do cromossomo 21; a síndrome de Turner, causada pela monossomia do cromossomo sexual X; e a síndrome de Klinefelter, provocada pela trissomia que envolve os cromossomos sexuais. Mutações Gênicas: alteram genes individuais. Ex: mutações de ponto, deleções e inserções de base. As mutações gênicas são mudanças ocasionais que ocorrem nos genes, ou seja, é o procedimento pelo qual um gene sofre uma mudança estrutural. As mutações envolvem a adição, eliminação ou substituição de um ou poucos nucleotídeos da fita de DNA. **Anemia falciforme TIPOS DE MUTAÇÃO GÊNICA: • Mutações de Ponto (puntiforme) Ocorre como resultado de substituições em pares de bases envolvendo apenas um ou alguns poucos nucleotídeos. Caracteriza-se: - Transição: quando há substituição de purina por purina (G• A e A• G) ou de pirimidina por pirimidina (C• T e T• C) − Purina-Purina (A ou G) − Pirimidina-pirimidina (C ou T) - Transversão: ocorre quando uma purina é substituída por pirimidina, e vice-versa. − Purina-pirimidina − Pirimidina-purina • Missense (sentido trocado): Alteração de um códon, muda um AA da proteína. O efeito depende da posição que o AA mutado ocupa no polipeptídeo. Mutações que alteram a proteína, pois causam a substituição de um aminoácido na proteína em formação. As consequências podem ser graves, alterando completamente a forma espacial e a função da proteína. • Nonsense (sem sentido): Formação de códon de parada (TAA, TAG ou TGA). Proteína truncada. Uma mutação que gera um dos três códons de parada (UAA, UAG, UGA). Se o RNAm for suficientemente estável para ser traduzido, o produto da tradução em geral será tão instável que sofrerá degradação dentro da célula. Esta situação poderá ser tão importante a ponto de levar o indivíduo a uma condição letal. • Mutação silenciosa: Alteração no códon, não altera o AA. Diferentes códons codificam o mesmo AA. Algumas mutações, portanto, não alteram a sequencia de aminoácidos produzida pelo gene modificado e sua função permanece a mesma. Por exemplo: o aminoácido Prolina pode ser determinado pelos códons CCA, CCC, CCG e CCU. Portanto, uma mutação na terceira base desses códons não provocaria mudança na sequencia de aminoácidos da cadeia polipeptídica. São responsáveis por uma variabilidade genética que é sempre maior do que a diversidade de características. • Mutação no sítio de corte: Modifica o nucletídeo sinalizador do splicing. É quando altera a sequencia de nucleotídeos nas regiões de emendas ou splicing ou quando existe uma alteração nos introns criando sítios alternativos de emenda. Por causa da mutação o mecanismo de emenda ou splicing fica comprometido. O intron não é retirado por inteiro ou parcialmente do RNA transcrito primário, portanto estando presente no RNA maduro o qual vai ser lido, produzindo uma proteína totalmente anômala em estrutura e função, podendo ou não ser instável. • Inserção e deleção: Adição ou remoção do número variável de Pares de Base. Número de Pares de Base não múltiplo de 3 é adicionado ou removido. Nem todas as mutações gênicas são substituições de bases. Às vezes um nucleotídeo pode ser inserido ou excluído da sequencia de bases do DNA. Mesmo uma pequena mutação gênica pode ter grandes efeitos, dependendo do local do genoma (se é um gene ou não), do gene que foi alterado e de que efeito a alteração tem na expressão do gene. Uma mutação gênica que consista na mudança de um único nucleotídeo na sequencia codificante de um determinado gene pode levar a uma perda completa de expressão do gene ou à formação de uma proteína variante com propriedades alteradas. 8. MORTE CELULAR E APOPTOSE Existem diversos processos distintos, além da apoptose, que resultam em morte celular como: autofagia, necrose, mitose catastrófica e senescência. Necrose (morte celular no organismo vivo): difere da apoptose por representar um fenômeno degenerativo irreversível, causado por uma agressão intensa. Trata-se da degradação progressiva das estruturas celulares sempre que existam agressões ambientais severas. Aumento de volume do citoplasma, perda das estruturas de superfície, edema mitocondrial, ruptura de organelas, vesiculações da membrana. É sempre patológica. Apoptose: também conhecida como morte celular programada, é um processo necessário para a manutenção do desenvolvimento dos seres vivos, pois está relacionada com a manutenção da homeostase e com a regulação fisiológica do tamanho dos tecidos e também, quando há estímulos patológicos. Apoptose fisiológica: É útil na manutenção do equilíbrio interno dos organismos multicelulares, sendo que pode ocorrer em certas situações, como: • Nos casos de involução de estruturas fetais durante o desenvolvimento embrionário do feto; • Situações de corte no suprimento de hormônios estimulatórios (como menopausa); • Tecidos onde há uma constante renovação celular; • Apoptose estimulada pelo linfócito T citotóxico; • Após uma resposta imunológica do organismo a um agente biológico; • Nas células fibrosas que originam o cristalino. • remodelação de órgãos • embriogênese • pós natal • controle da proliferação e crescimento celular • nº células teciduais = mitose - apoptose • câncer • nº células teciduais = mitose > apoptose Apoptose patológica : Casos de lesão do material genético (DNA) da célula, através de estímulos radioativos, químicos ou virais; Nos casos de lesão por isquemia ou hipóxia pode resultar em necrose ou apoptose. Certos estímulos à morte celular por necrose também desencadeiam a morte celular por apoptose. • vírus • hipóxia • substâncias químicas • agressão imunológica • radiação Célula em apoptose: Este processo ocorre muito rápido, sendo que primeiramente há a retração celular, que gera perda de aderência com a matriz extracelular e células vizinhas. Com exceção das mitocôndrias, que podem apresentar ruptura da membrana externa, as outras organelas mantêm sua morfologia. Por conseguinte, a cromatina se condensa e se concentra próxima à membrana nuclear. Logo após, a membrana celular gera prolongamentos, havendo desintegração nuclear. Esses prolongamentos aumentam de número e de tamanho e se rompem, dando origem a estruturas contendo o conteúdo nuclear. Estas partes envoltas pela membrana celular recebem o nome de corpos apoptóticos, sendo esses fagocitados pelos macrófagos e removidos rapidamente para não resultar em um processo inflamatório. 1. retração celular 2. � densidade citoplasmática 3. perda de água citoplasmática 4. condensação da cromatina 5. formação de “grumos” ligados à carioteca 6. fragmentação do núcleo (cariorrexe) 7. projeção da membrana 8. brotamentos com fragmentos nucleares 9. fragmentação celular 10. formação de corpos apoptóticos 11. endocitosedos corpos apoptóticos por células vizinhas Indução da apoptose: 1. ligação em receptores de membrana 2. indução fisiológica 3. estímulos externos 4. radiação, luz UV, radicais livres, agentes químicos 5. atingem o genoma celular 6. formação da proteína p53 7. ação direta sobre a membrana mitocondrial 8. ácidos biliares, quimioterapia 9. alteração na permeabilidade da membrana mitocondrial 10. perda do estímulo trófico 11. ↓hormônios, NT � ativação de fatores apoptóticos Caspases como Iniciadores e Executores da Apoptose Caspases: são um grupo de proteases com imp Encontram-se no citoplasma celular sob a forma inativa. Existem dois tipos de caspases: caspases iniciadoras e caspases efetoras. Caspases iniciadoras (por exemplo caspase formas inativas de caspases efetoras, ativando caspase-7) por sua vez clivam outras proteínas da célula resultando no processo apoptótico. As caspases (cysteine-dependent aspartate proteases (possuem uma cisteína no sítio ativo) que têm a substratos que possuam resíduos de aspartato substratos levando à condensação membrana que irão sinalizar para estas células serem Bcl 2 – proteína oncogênica que inibe a apoptose Bax – proteína que inibe a Bcl 2 radiação, luz UV, radicais livres, agentes químicos atingem o genoma celular formação da proteína p53 � � mitose, � apoptose ação direta sobre a membrana mitocondrial ácidos biliares, quimioterapia alteração na permeabilidade da membrana mitocondrial perda do estímulo trófico ativação de fatores apoptóticos Caspases como Iniciadores e Executores da Apoptose: são um grupo de proteases com importância fundamental no processo de apoptose. se no citoplasma celular sob a forma inativa. Existem dois tipos de caspases: caspases iniciadoras e caspases efetoras. Caspases iniciadoras (por exemplo caspase-8, caspase as de caspases efetoras, ativando-as. Caspases efetoras (por exemplo caspase 7) por sua vez clivam outras proteínas da célula resultando no processo apoptótico. dependent aspartate-specific proteases) pertencem à família das cisteínas teína no sítio ativo) que têm a capacidade de reconhecer resíduos de aspartato. As caspases sinalizam para a apoptose e clivam esses ubstratos levando à condensação e fragmentação nuclear, externalização de fosfolipídios alizar para estas células serem fagocitadas por macrófagos. proteína oncogênica que inibe a apoptose que inibe a Bcl 2 ortância fundamental no processo de apoptose. se no citoplasma celular sob a forma inativa. Existem dois tipos de caspases: caspases 8, caspase-9) clivam pro- as. Caspases efetoras (por exemplo caspase-3, 7) por sua vez clivam outras proteínas da célula resultando no processo apoptótico. família das cisteínas capacidade de reconhecer e clivar apoptose e clivam esses externalização de fosfolipídios de fagocitadas por macrófagos. Proteína P53: A proteína p53 participa da regulação do ponto de checagem de G1, que tem fundamental importância na manutenção da integridade do genoma, pois permite a ação de mecanismos de reparo do DNA ou a remoção de células danificadas através do processo de apoptose. Danos no DNA promovem a superexpressão e consequente ativação da p53, resultando na parada do ciclo celular em G1 e iniciando o reparo do DNA. Depois de realizado o reparo, a p53 aumenta a transcrição da proteína mdm-2 que age como inibidora da p53. A proteína mdm-2 se associa à p53, revertendo o bloqueio do ciclo celular e promovendo o avanço para a fase S. Quando os danos ao DNA não são passíveis de reparo, ocorre a ativação da apoptose. Mutações no gene p53 resultam em um descontrole do ponto de checagem de G1, possibilitando que células danificadas progridam para a fase S sem reparar as lesões, ou entrar em apoptose. Ex.: ação da proteína p53 • normalmente o gene p53 é inativo • lesão no DNA � � expressão de p53 e interrupção do ciclo celular em G1 • sucesso no reparo do DNA � a célula continua o seu ciclo • fracasso no reparo do DNA � apoptose • mutação no gene p53 em células danificadas � o ciclo celular não para em G1 • mutação no gene p53 em células germinativas • síndrome de Li – Fraumeni – autossômica dominante • mutação no códon 248 do gene p53 • CGG (arginina) por TGG (triptofano) • Alguns �com a síndrome não apresentam mutações no gene p53 Apoptose e necrose Podem ser induzidas concomitantemente pela mesma lesão. Apoptose não induz inflamação mesmo com a participação de células fagocitárias. Necrose induz inflamação, ativação de citocinas e fagócitos. A apoptose pode estar associada às doenças autoimunes. Autoantígenos endocitados preservados. Corpos apoptóticos endocitados apresentados às células do sistema de defesa. A apoptose é o destino automático de uma célula em um organismo multicelular, a menos que a célula receba sinalização por fatores tróficos (ou de sobrevivência). Em outras palavras: Todas as células necessitam de ESTÍMULOS TRÓFICOS para sobreviverem, na ausência desses fatores cometem suicídio. Interações diretas entre proteínas pró-apoptóticas e anti-apoptóticas desencadeiam a apoptose na ausência de fatores de sobrevivência. A ligação desses fatores na superfície celular altera tais interações resultando em sobrevivência celular. "Virtualmente, cada aspecto da vida de nossas células é regulado por seu DNA, incluindo sua própria morte. As últimas instruções do DNA, enviadas ao citoplasma, referem-se à morte da célula. Logo que essas instruções sejam recebidas e processadas, a célula começa a destruir todo o DNA de seu núcleo, partindo-o em milhares de pedaços que não mais conseguem enviar instruções úteis à célula. Esta, apesar de poder continuar exercendo determinadas funções durante certo tempo, está fadada a morrer, processo este decididamente irreversível."
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