MUTAÇÕES EM ENZIMAS DO CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO E SUA RELAÇÃO COM O DESENVOLVIMENTO DO CANCER

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MUTAÇÕES EM ENZIMAS DO CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO E SUA RELAÇÃO COM O DESENVOLVIMENTO DO CANCER
- ASPECTOS BIOQUIMICOS
- SINTOMAS
- TRATAMENTOS
O Ciclo do Ácido Cítrico, também conhecido como Ciclo de Krebs, é uma das etapas do processo de respiração celular. Esse ciclo, que é uma fonte de precursores para a produção de ATP, é também importante por seu caráter anfibólico, ou seja, de degradação e sintetização de substâncias. Por isso, uma alteração em sua via metabólica pode ser responsável por diversas conseqüências.
 A deficiência das enzimas do ciclo do ácido cítrico pode estar relacionada com o desenvolvimento de câncer, por exemplo. Estudos relatam que os genes que codificam a enzima furamato hidratase (FH, presente na sétima etapa do Ciclo) e a succinato desidrogenase (SDH, presente na sexta etapa) são atuantes como supressores de tumores. Então, quando há uma deficiência nessas enzimas, ocorre acúmulo de furamato ou succinato, causando uma alteração na via de pseudo-hipoxia nas células que sofreram esse acúmulo. Assim, uma mutação no gene da FH pode implicar no aparecimento de leiomiomas e tumores renais (síndrome HLRCC - Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Carcinoma), enquanto na SDH, pode desencadear e paragangliomas e feocromocitomas (síndrome PCC/PGL - Hereditary Paraganglioma-Pheochromocytoma), sendo essas síndromes hereditárias e autossômicas dominantes.
Com relação à sintomatologia, na HLRCC prendomina-se os leiomiomas de pele (único ou múltiplo, em 76% dos casos) e de útero e/ou tumor renal. Esses leiomiomas cutâneos aparecem em torno dos 25 anos, sob a forma de nódulos castanhos claros no tronco e nas extremidades, podendo aumentar em número e tamanho proporcionalmente à idade. Já os uterinos tendem a ser grandes e largos e estão presentes na maioria das mulheres com a síndrome, causando irregularidades menstruais e dor pélvica. Os tumores renais geralmente são únicos, unilaterais e agressivos e causam dor lombar e hematúria (sangue na urina), sendo detectados aproximadamente aos 44 anos. O cuidado baseia-se no tratamento das manifestações, podendo realizar excisões cirúrgicas dos tumores cutâneos, uterinos, histerectomia, miomectomia, nefrectomia, além de utilizar medicamentos como analgésicos, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores alfa, medicamentos antihormonais, etc.
	A PCC/PGL se expressa por paragangliomas e feocromocitromas. Os paraglangiomas, que são tumores neuroendócrinos distribuídos simetricamente ao longo do eixo paravertebral, podem ainda ser paragangliomas simpáticos hipersecretores de catecolaminas (localizados no inferior do mediastino, abdômen e pélvis) ou parassimpáticos não-secretores (localizados base do crânio, pescoço e no superior do mediastino). Os feocromocitromas são derivados da adrenal e assim como os paragangliomas simpáticos, também hiper secretam catecolaminas, sendo esses últimos com mais chance de transformação maligna que os feocromocitromas e os paraglangliomas parassimpáticos. Os sintomas dessa síndrome estão relacionados a essa hipersecreção: cefaléia, sudorese, palpitações, hipotensão ortostática, palidez, ansiedade, náuseas e perda de peso. Ademais, seu tratamento é semelhante ao da síndrome HLRCC, pois se baseia no controle das manifestações, sendo esse por meio de bloqueadores adrenérgicos seguidos de cirurgia, no caso dos secretores, e ressecção cirúrgia para os não-secretores.
Ref1: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1548/
Ref2: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1252/
Ref3: http://hdl.handle.net/10316/32014
Ref4: http://departamentos.cardiol.br/dha/revista/9-2/feocromocitoma.pdf