Toxicocinética: Estudo da absorção, distribuição, metabolismo e eliminação de agentes tóxicos

Prévia do material em texto

Toxicocinética
Prof Ana Flávia Furian
Santa Maria, Agosto de 2011.
Universidade Federal de Santa Maria
Programa de Pós-Graduação em Farmacologia
Disciplina Princípios de Toxicologia
Toxicocinética
• Estudo da relação entre a quantidade de um agente 
tóxico que atua sobre o organismo e a concentração 
dele no plasma, relacionando os processos: 
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Eliminação
Substância Tóxica
Concentração na 
circulação sistêmica
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
Droga metabolizada 
ou excretada
Droga no tecido de 
distribuição
ELIMINAÇÃO
Concentração no 
sítio de ação
T
O
X
I
C
O
C
I
N
É
T
I
C
A
Efeito farmacológico
Resposta Clínica
Toxicidade Eficácia
TOXICODINÂMICA
METABOLIZAÇÃO
Toxicocinética
• Vias de contato/exposição:
- Cutânea
- Digestiva
- Respiratória
• Intramuscular
• Intravenosa
• Mucosas
Drogas de abuso
Medicamentos
EFEITO
TÓXICO
Dose
Estado fisiológico
Estado patológico
ABSORÇÃO
Absorção
• Compreende a trajetória da substância desde o 
local/via de exposição até a corrente circulatória.
Via da exposição
SangueVia contato
Dose
Membranas
Via intravenosa ??????
Vias de exposição
• A via pulmonar e a cutânea são as mais importantes na 
Toxicologia Ambiental e Ocupacional;
• A via gastrointestinal na Toxicologia de Alimentos e de 
Medicamentos, em casos de suicídios e homicídios;
• A via parenteral tem certa importância na Toxicologia 
Social e de Medicamentos.
Absorção
MECANISMOS DE TRANSPORTE:
- Processos Passivos: Difusão Simples
Difusão por poros (FILTRAÇÃO)
- Processos Ativos: Difusão Facilitada
Transporte Ativo
Vesicular Pinocitose
Fagocitose
Influência do pH na absorção
pH dos compartimentos biológicos
Mucosa gástrica – pH 1
Mucosa intestinal – pH 5
Plasma – pH 7,4
A equação de Henderson-Hasselbach pode ser 
empregada na previsão do comportamento 
toxicocinético de fármacos/drogas
Meio extracelular Meio intracelular
HA
H3O+ + A-
Locais de absorção das drogas
• Trato Digestivo:
- Mucosa bucal
- Mucosa gástrica
- Mucosa intestino delgado
- Mucosa intestino grosso
• Trato Respiratório
• Pele e Mucosas
Locais de absorção das drogas
• Trato Digestivo: Fatores que interferem na absorção
- pK do composto
- Grau de lipossolubilidade da forma não ionizada
- Velocidade de esvaziamento gástrico
- Forma de apresentação: líquido, pó, gas
- Peso molecular
- Estabilidade química
Locais de absorção das drogas
Trato Digestivo
• Água ou alimento contaminado (acidental ou voluntária)
• Ingestão de drogas (suicida/dependente)
• Tempo de esvaziamento gástrico/motilidade 
gastrointestinal
• Intestino: microvilosidades
Locais de absorção das drogas
Trato Respiratório: fossas nasais, faringe, laringe, 
brônquios, traquéia, alvéolos pulmonares
* Exposições Ocupacionais
Locais de absorção das drogas
Trato Respiratório:
• Partículas sólidas e líquidas suspensas pelo ar 
atmosférico
• Gases e substâncias voláteis
- coeficiente partição sangue/ar 
* Clorofórmio: alta solubilidade no sangue, excreção lenta
Locais de absorção das drogas
• Pele e Mucosas: Fatores que interferem na absorção
- Hidro e lipossolubilidade
- Grau de ionização
- Tamanho da molécula
- Hidrólise do composto nas condições de pH da epi/derme
- Camada de queratina
- Temperatura corporal e ambiental
Locais de absorção das drogas
Pele e Mucosas
* Exposições Ocupacionais
• Impermeável a íons, soluções aquosas
• Permeável a toxicantes sólidos, gases e líquidos, 
solventes orgânicos, substâncias com alto coef. partição 
O/A*, 
• Pb tetraetila é absorvido, o Pb não
• Organoclorados/fosforados: fácil absorção
• Efeitos locais e sistêmicos:
• Corrosão, sensibilização e mutações gênicas
*O coeficiente de partição óleo-água (P) é definido como a relação das concentrações da
substância em óleo e em água.
Locais de absorção das drogas
• Absorção por outras vias
• Intravenosa, intramuscular, subcutânea:
- dependentes químicos (cocaína, heroína)
- testes com animais de laboratório
Locais de absorção das drogas
DISTRIBUIÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
Agente tóxico circulação
Administração direta
Absorção a partir do local de absorção
tecidos
Vias de contato e Distribuição dos agentes tóxicos
Fatores que influenciam a distribuição dos 
agentes tóxicos
• Permeabilidade capilar e barreiras fisiológicas
• Fluxo sanguíneo 
• Diferenças regionais de pH
• Acúmulo seletivo das drogas nos tecidos
• Concentração plasmática da droga
Fatores que influenciam a distribuição dos 
agentes tóxicos
• Permeabilidade capilar
→ Transcelular
→ Intercelular
• Barreiras fisiológicas
→ Barreira hemato-encefálica
→ Barreira placentária
→ Barreira hemato-testicular
Capilar
Transcelular Intercelular
Barreiras fisiológicas
• A transferência do agente tóxico do sangue para os 
tecidos se deve as características das células 
endoteliais pelos capilares sanguíneos:
• FÍGADO: grandes fenestrações, não tem barreira
• PÂNCREAS, INTESTINO: poros fechados que 
facilmente se abrem
• SNC: não tem poros
Barreiras fisiológicas
BHE
Organofosforados
Sulfeto de carbono
CCl4
Clorofórmio
CO
Pb, As, Hg
Fatores que influenciam a distribuição dos 
agentes tóxicos
• Fluxo sanguíneo
→ Coração, cérebro, fígado
→ Ossos, unhas, dentes
• Ligação da droga a proteínas plasmáticas
→ Albumina
→ Lipoproteínas
→ Glicoproteína α1-ácida albumina
lipoproteína
* Ligações de Van der Waals, pontes de H
Droga com pouca 
afinidade pelas 
proteínas plasmáticas
Droga com muita
afinidade pelas 
proteínas plasmáticas
Fatores que influenciam a distribuição dos 
agentes tóxicos
• Acúmulo seletivo das drogas nos tecidos
→ CO se liga a Hb
→ F e o Pb se depositam nos ossos
→ Paraquat no tecido pulmonar
→ Inseticidas organoclorados no tec. adiposo
BIOTRANSFORMAÇÃO
Biotransformação
• Refere-se a interação do agente tóxico com o 
organismo, geralmente por processo enzimático, com 
objetivo de facilitar a excreção.
Apolar
Lipossolúvel
Polar
Hidrossolúvel
Excreção
Fase 1 Fase 2
Droga
ConjugadoDroga
Droga
Conjugado
Conjugado
Metabólito 
com atividade
modificada
Metabólito inativo
Lipofílico Hidrofílico
Biotransformação
Biotransformação
• Ocorre principalmente no fígado,
• Pulmão
• Rins
• Mucosa intestinal
• Pele
• Placenta
Reações extra-hepáticas
Biotransformação
• FASE I: enzimas microssomais
Citocromo P-450, esterases, amidases, desidrogenases, redutases, oxidases
• FASE II: enzimas citosólicas
Sintetases e transferases
Biotransformação
FASE I:
Sistema citocromo P-450: 
- Enzimas (CYP)
- NADPH citocromo P-450 redutase
- Citocromo b5 redutase
As enzimas estão ligadas aos fosfolipídeos de membrana 
do retículo endoplasmático.
CYP3A2
3: família
A: sub-família
2: isoenzima
Biotransformação
Proporção das Drogas metabolizadas pelas enzimas do sistema P450
8 famílias de genes, sendo que as famílias 1,2,3 e 4 são hepáticas FASE I
Biotransformação
• FASE II
• Conjugação com grupos:
- Glicuronil
- Sulfato
- Metil
- Acetil
- Glicil
• Fígado, plasma, pulmão ou intestino
Compostos polares inativos
Reações de FASE II: Conjugação
Meia Vida (T½)
• Refere-se ao tempo em que a concentração de uma 
substância decresce a metade da concentração inicial.
• Relacionada a biotransformação e a posologia.
• Ex.: Concentração plasmática atingida = 100 mcg/mL, 
são necessários 45 minutos para que esta concentração 
chegue a 50 mcg/mL.
Qual a meia-vida desta droga??? 
Meia Vida (T½)
Biotransformação
• Fatores que interferem na biotransformação:
• Internos - constitucionais: espécie, genética, idade, sexo, 
- condicionais:temperatura, doenças, nutrição
• Externos: meio ambiente, via de exposição
Biotransformação
• Fatores Internos Constitucionais: 
• Espécie/Raça: presença/ausência/expressão de 
enzimas,
Ex.: biotransformação do inseticida FAA em ratos, 
camundongos, cães mas não em cobaias (menos 
sensíveis ao desenvolvimento de tumores)
≠
Biotransformação
• Fatores Internos Constitucionais: 
• Genética:
- Coelhos são resistentes a atropina: atropinesterase
Biotransformação
• Fatores Internos Constitucionais:
• Idade
• Fetos/Recém nascidos: imaturidade sistema enzimático
• Idosos: degeneração orgânica
• Sexo
• Machos: metabolismo mais rápido efeito mais curto
40% mais enzimas do sistema citocromo P-450
≠
Biotransformação
• Fatores Internos Condicionais:
• Estado nutricional
• Desnutrição: ↑ o tempo de sono do hexabarbital
• Dietas pobres em proteína: ↓ letalidade dimetilnitrosamina
• Jejum de 24h: ↑ toxicidade do paracetamol
Biotransformação
• Fatores Internos Condicionais:
• Estado patológico
• Doenças hepáticas: cirrose, icterícia obstrutiva, 
carcinoma, hepatite
• Doenças cardiovasculares: ↓ fluxo sanguíneo hepático
Indução e inibição enzimática
• Indução Enzimática: aumento na quantidade de CYP 
• ↓ tempo de ação do agente tóxico
Ex.: inseticidas clorados, barbitúricos, hidrocarbonetos 
aromáticos carcinogênicos, etanol, carbamazepina, DDT, 
• Inibição Enzimática: diminuição na quantidade de CYP
• ↑ a potência do agente tóxico.
Ex.: Neostigmina, cimetidina, cetoconazol, organofosforados 
Indução enzimática
• Aumenta a biotransformação
Aumenta a produção dos metabólitos e 
diminui as concentrações plasmáticas
Diminui ou aumenta efeitos
farmacológicos/tóxicos
(metabólitos inativos x ativos)
Inibição enzimática
• Diminui a biotransformação
Diminui a produção dos metabólitos e 
aumenta as concentrações plasmáticas
Aumenta ou diminui efeitos
farmacológicos/tóxicos
(metabólitos inativos x ativos)
Biotransformação
• Metabólitos ativos
Continuam ativos 
após a biotransformação
Biotransformação
• Metabólitos ativos
Continuam ativos 
após a 
biotransformação
Biotransformação
Indutores e Inibidores
do Sistema P-450
Biotransformação
• Inibidores Enzimáticos
EXCREÇÃO
Excreção
• Refere-se a remoção da substância do organismo.
• Vias de Excreção: urina, fezes, ar expirado, lágrimas, 
suor, saliva, leite, secreção nasal, 
Excreção Renal:
• As unidades anatômicas funcionais dos rins são os néfrons.
• Depuração do sangue para a excreção de substâncias 
polares e hidrossolúveis
Excreção
Excreção pelo trato digestivo:
• Substâncias que não foram absorvidas e produtos de 
biotransformação do fígado (bile): excreção fecal
Ex.: Paraquat
Ex.: Chumbo
• Substâncias muito polares
• Compostos de amônio quaternário (curares)
Excreção
Excreção pelos pulmões:
• Substâncias gasosas e voláteis (difusão simples)
• Ex.: bafômetro
• Excreção de gases é inversamente proporcional a 
sua solubilização
- Etileno: baixa solubilidade no sangue, rápida excreção
- Clorofórmio: alta solubilidade no sangue, excreção lenta
Excreção
Excreção por outras vias:
• Leite: DDT, policloretos e polibrometos
• Intoxicação de crianças amamentadas
• Pessoas que ingeriram leite contaminado
* Compostos básicos (pH 6,5)
Excreção
Excreção por outras vias:
• Saliva: reabsorvido e digerido
Ex.: estricnina, atropina
• Suor: cocaína e metadona
Excreção
Bibliografia
• Hardman, J.G., Limbird, L.E., Gilman, A.G. Goodman & Gilman, As 
Bases Farmacológicas da Terapêutica, 11ª edição, Mc Graw-Hill, 
2007.
• Page, C., Curtis, M., Sutter, M., Walker, M., Hoffman, B. 
Farmacologia Integrada, 2ª edição, Manole, 2004.
• Rang, H.P., Dalle, M., Ritter, J.M., Flower, R.J. Farmacologia, 6ª
edição, Elsevier, 2007.
• Oga, S. Fundamentos de Toxicologia, 2ª edição, Atheneu, 2003.
• Larini, L. Toxicologia, 3ª edição, Editora Manole, 1997.
• Klaaseen, C.D., Casarett & Doull’s Toxicology, The basic science of 
poisons, 6ª edição, Mc Graw-Hill, 2001.