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Insuficiência Adrenal – “Doença de Addison” ! Viviane Chaves de Carvalho Rocha ! São Luis (MA) HISTÓRICO ➢Thomas Addison-. On the Constitucional and Local Effects of Disease of the Supra-renal Capsules. Highley, London, 1855 ! ➢1856: Charles Brown-Séquard- “órgãos essenciais à vida” ○ Insuficiência adrenal primária (doença de Addison) ● Destruição do córtex adrenal (causa principal) ● Defeito ou inibição da esteroidogênese adrenal ● Ausência de resposta do córtex adrenal ao ACTH ! ○ Insuficiência adrenal secundária ● Produção deficiente de ACTH ● Produção deficiente de CRH CONCEITO/PREVALÊNCIA ✓Ausência da produção de glico e mineralocorticóides pela adrenal - uma emergência médica que necessita de diagnóstico e tratamento imediatos. ✓0.45 a 11.7 casos/100.000 habitantes. Atualmente 3x maior que na década de 70; ETIOLOGIA ETIOLOGIA ✓auto-imune (68-94%) ; infecções; neoplasias; hemorragia; sepse; trombose; doenças infiltrativas; drogas; causas genéticas. ! ! ! ! ! Outras: drogas (cetoconazol, etomidato, anticoagulantes); sarcoidose; HIV; trauma; dças metastáticas) DOENÇA DE ADDISON AUTO-IMUNE: ! ❖ fatores desencadeantes ambientais X genética→ “quebra da tolerância imunológica”. Linfócitos T CD4+/T helper/T citotóxico/ interleucinas/radicais livres/21OHAc (?); ! ❖ fase ativa: infiltrado mononuclear, perda da arquitetura, necrose, pleomorfismo; ! ❖ fase tardia: fibrose, remanescente da medula SÍNDROMES POLIGLANDULARES AUTO-IMUNES: * 40% têm outras doenças auto-imunes; ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! SPA COMPONENTES Tipo 1 Candidíase crônica, hipopara, DA (AIRE 1) Tipo 2 DA, TH e/ou DM1 (HLA) Tipo 3 TH, outra doença auto- imune (excluindo tipo 1) ! Tipo 4 ! ! Ligada ao X 2 ou + dças. auto-imunes, incluindo DA (excluindo tipos 1, 2 ou 3) DM neonatal; ! mal-absorção (FOXP3) ! Outras doenças auto-imunes: ! ➢Síndrome de Hirata: hipoglicemia por acs. anti-insulina pelo uso de metimazol; ! ➢Resistência à insulina tipo B: acs. anti-receptor de insulina e LES; ➢Síndrome de Wolfran (DIDMOAD); ! ➢Síndrome de Kearns-Sayre: oftalmoplegia, RP, DM, tireoidite, e hipopara. Mitocondriopatia. ! ➢1957: Anderson e cols.: ACA (adrenalite auto-imune); ➢Igs das subclasses IgG1, IgG2 e IgG4 ➢60-80%; ➢1992 – 21OH principal antígeno (prevalência depende da duração da doença de forma inversamente proporcional); ➢UNIFESP/PERUGIA: ACA-IFI/21OHAc (83/78%): passo inicial da investigação de DA auto-imune (podem ser detectados em adrenalite pós-BK); ➢ACs reativos contra 17OH (11%) e SCC (28%) – marcadores de FOP. Somente se 21OHAc negativos ou FOP. AUTO-ANTICORPOS CIRCULANTES ➢Brasil – paracocccidioimicose (Paracoccidioides brasiliensis); ➢♂ com mais de 30 anos; ➢necrópsia: 50-80%; ➢outras: histoplasmose, criptococose; ➢BK:compromete as adrenais com menor frequência; 17-20%. ➢Trofismo pela supressão da imunidade celular na adrenal em decorrência da ↑ de GC (20-40x). Atrofia e calcificações; ➢CMV, micobactérias, protozoários, sarcoma de Kaposi: SIDA (18% têm hipofunção à necrópsia) ! DOENÇA DE ADDISON INFECCIOSA DA POR INFILTRAÇÃO NEOPLÁSICA: *metástases em até 70%: Ca de pulmão, mama, linfomas, melanoma, rim, estômago e cólon. Insuf. Adrenal é pouco frequente. CAUSAS GENÉTICAS: a) adrenoleucodistrofia: -Xq28; 1:20000; ↑ VLCFAs (24 ou mais C); ♂; - gene ALDP (membrana dos peroxissomas-dependente de ATP); - formas mais brandas (adrenomieloneuropatia ou insf. Adrenal isolada-15%); - avaliação pré-natal; vilo corial, LA, céls. fetais; - Tto: óleo de Lorenzo (?), lovastatina (?), MO, terapia gênica, análogos do ác. Butírico. b) Doença de Wolman: - hepato-esplenomegalia, malabsorção e calficações adrenais; - 10q24-25; a)Infância ou tardiamente; b) xantomas em vários órgãos, calcificações adrenais puntiforme e difusas; c) Hipoplasia adrenal: a)SF1: AD/AR, sexo reverso, formas brandas, IMAGE (CIUR, displasia metafisária, hipoplasia adrenal, má-formação GU) b) DAX1: adrenal, gônadas, hipotálamo, hipófise. Primeiras semanas de vida ou um pouco mais tarde; -resistência adrenal ao ACTH: mutação no receptor de ACTH (MC2R); 18p11; AR; def. cortisol; hipoglicemia e alta estatura. c) Síndrome do Triplo A (Síndrome de Allgrove): acalásia, alacrimia e inf. adrenal primária. Gene AAAS, 12q13 que codifica a proteína ALADIN. d)outras: -abetalipoproteinemia, def. congênita dos receptores de LDL: ↓ resposta dao ACTH; -Síndrome de Smith-Lemli Optiz: DHCR7 (11q12-13) que codifica a esterol-17-redutase. RM, microcefalia, anormalidades cardíacas, sindactilia, hipospádia e fotossensibilidade. DIAGNÓSTICO ! ! ○ Dosagem do cortisol sérico entre 8 e 9 hs deve ser o primeiro exame a ser solicitado. ! ○ O valor normal pela maioria dos ensaios é de 5-25 mcg/dL. ! ○ Níveis ≤ 3 mcg/dL são indicativos de insuficiência adrenal, enquanto valores ≥ 19 mcg/dL praticamente excluem este diagnóstico. ! ○ Valores intermediários necessitam de confirmação diagnóstica com teste de estimulação rápida com o ACTH sintético ou outros testes dinâmicos (def. parcial de ACTH ou alguma atividade residual do córtex adrenal) Diagnóstico Laboratorial ○ Dosagem do ACTH plasmático ! ○ Valor normal: 10-60 pg/mL ! ○ Na doença de Addison, os níveis do ACTH plasmático invariavelmente excedem 100 pg/mL e podem chegar a 4000 ou mais. ! ○ Na insuficiência adrenal secundária, eles se encontram baixos ou nos limites inferiores da normalidade (< 20 p/ mL). Diagnóstico Laboratorial ○ Teste de estimulação rápida com ACTH ! ○ Colhe-se amostra para cortisol sérico, administram-se por via IM ou EV 250 mcg de ACTH humano sintético e dosa-se novamente o CS após 30 e 60 min. ! ○ Essa dose de ACTH é suprafisiológica e permite avaliar a integridade funcional das adrenais, fornecendo uma noção indireta da função hipotálamo-hipofisária. Diagnóstico Laboratorial ○ Uma resposta normal à Cortrosina® (pico de cortisol > 20 µg/dl) exclui insuficiência adrenal primária e franca IA secundária com atrofia adrenal. ! ○ Não descarta, contudo, a possibilidade de uma deficiência leve ou recente de ACTH. ! ○ Um pico de cortisol < 20 µg/dl confirma o diagnóstico de insuficiência adrenal, mas não discrimina se o problema é adrenal ou hipofisário- hipotalâmico. ! ○ Alguns autores têm proposto substituir o teste clássico pelo estímulo com 1 µg de ACTH na investigação da IA, pois foi observado que este teste fornece uma indicação sensível da função adrenocortical e também parece permitir a melhor diferenciação de um subgrupo de pacientes em terapia crônica com glicocorticóides que respondem normalmente ao teste clássico com 250 µg, mas têm resposta diminuída ao teste com baixa dose. Diagnóstico Laboratorial ○ O teste com 1 µg de ACTH também pode ser útil para o diagnóstico da fase pré-clínica da DA auto-imune, uma vez que 45% dos pcts positivos para auto-anticorpos anti-21-hidroxilase apresentam resposta subnormal após estímulo. ! ○ Tem sido sugerido que, em pacientes com uma doença aguda grave e valores de cortisol sérico ao acaso >15 µg/dl e < 34 µg/dl, deve-se realizar o teste do ACTH (250 µg), sendo anormal um incremento do CS < 9 µg/dl. Diagnóstico Laboratorial ○ Teste da hipoglicemia induzida pela insulina ou teste da tolerância à insulina (ITT) ! ○ Indicado em pacientes com suspeita de insuficiência adrenal secundária franca ou parcial (baixa reservahipofisária). ! ○ Consiste na dosagem do cortisol basal, 30 e 60 min após a administração da insulina regular (0,05 unid/kg EV). ! ○ Esse teste se baseia na capacidade de a hipoglicemia induzir uma resposta de estresse do SNC e aumentar a liberação do CRH e, consequentemente, a secreção de ACTH e cortisol. Diagnóstico Laboratorial ○ A resposta normal do cortisol plasmático é um aumento > 8 µg/dl e um pico > 18-20 µg/dl. ! ○ Sua presença exclui IA e baixa reserva hipofisária. ! ○ É necessário que a glicemia caia para menos de 40 mg/dL para que haja uma interpretação adequada do teste. ! ○ A principal complicação é o surgimento de hipoglicemia grave. ! ○ Pacientes idosos, doença cardiovascular ou cerebrovascular ou patologias que cursem com convulsões são contra-indicações ao procedimento. ! ○ Para esses pcts, deve-se optar pelo teste de estímulo com metirapona, glucagon ou CRH. Diagnóstico Laboratorial ○ Teste do CRH ! ○ Permite a diferenciação entre causas primárias e secundárias. ! ○ Pcts com IA primária têm níveis elevados de ACTH que aumentam ainda mais após o CRH. ! ○ Em contraste, o ACTH não responde ao estímulo com CRH na IA secundária. ! ○ Em uma série, um pico de cortisol pós-CRH ≤ 14 µg/dl teve alta especificidade (96%) mas baixa sensibilidade (76%) no diagnóstico de IA. Diagnóstico Laboratorial Insuf. Adrenal Primária X Secundária Primária Secundária ○ ↓MC + - ○ ↓GC + + ○ Hiperpigmantação + - ○ ↓Libido + +/- ○ ↓Hormônios Hipofisários - +/- ○ Hipoglicemia - +/- ○ “Crise adrenal” +++ + Diagnóstico Laboratorial FISIOPATOLOGIA do CHOQUE na “CRISE ADRENAL” ↓ Mineralocorticóides ↓ Glicocorticóides Depleção H2O corporal total ↓síntese catecolaminas intra-adrenal ↓ sensibilidade à ação das catecolaminas ↑ mediadores de vasodilatação CHOQUE Fator precipitante Disfunção cardíacaHipovolemia (GECA, vômitos, hemorragia) Sepse ! ! ➢ Hidratação venosa com solução salina (2-3l); ➢Hidrocortisona 100mg EV 8/8h após coleta do sangue para avaliação; ➢ATB, se processo infeccioso ➢GC (prednisolona 2,5-5mg; prednisona 5mg) e fludrocortisona (0,1-0,2mg); ➢ Orientações: dobrar dose de GC se status febril por 3 dias; seringas com GC EV em domicílio; internação hospitalar se persistência de vômitos; identificação ➢ DHEA: mulheres com com diminuição da libido e queda de pelos ! ! TRATAMENTO
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