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Resumos Patologia Geral Veterinária - UESC

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_ IAP formam uma família de proteínas inibidoras naturais da apoptose muito conservadas na natureza. 
Tais proteínas têm um domínio em prega com zinco, denominado BIR, que se liga e inibe as caspases 
efetuadoras 3 e 7 e a caspase ativadora 9. 
 
 
_ Algumas dessas proteínas são expressas em grandes quantidades em células cancerosas, e são um dos fatores 
que facilitam a sobrevivência dessas células. 
_ A família das proteínas BCL inclui 23 proteínas, inibidoras (anti-apoptóticas) ou ativadoras (pró-apoptóticas) 
da apoptose. 
_ As anti-apoptóticas, como BCL-2 e BCL-XL, localizam-se na membrana mitocondrial, constituindo ou 
regulando proteínas formadoras de poros de permeabilidade transicional, importantes na permeabilidade 
mitocondrial. 
_ As proteínas pró-apoptóticas da família BCL, caracterizam-se por apresentarem um domínio de dimerização 
BH3 que permite ligá-las a proteínas anti-apoptóticas (BCL-2 e BCL-XL), inibindo-as. 
_ Muitas vias indutoras de apoptose ativam essas proteínas pró-apoptóticas, levando à desestabilização da 
membrana mitocondrial e à liberação de citocromo C e de outras proteínas ativadoras de caspases. 
 
Apoptose por estímulos que atuam em receptores que possuem domínios de morte (família do TNF): 
_ O receptor mais conhecido deste grupo é o TNFR1 e a proteína Fas. 
_ Apoptose por esta via inicia-se por ativação do receptor, por exemplo, pelo ligante do Fas (FasL). 
_ FasL existe na superfície de: linfócitos T que reconhecem autoantígenos e, portanto, atuam para eliminar 
linfócitos autorreatores; linfócitos T CD8+ que destroem células neoplásicas ou células infectadas por vírus. 
_ Após estímulo, o receptor sofre dimerização e alteração conformacional no segmento intracitoplasmático que 
expõe o domínio da morte (DD), o qual recruta uma proteína de adaptação. Esta expõe sítios para ligação de uma 
proteína efetuadora do domínio da morte (proteína DED), a qual se liga à pró-caspase ativadora 8 ou 10, por 
meio de domínios específicos denominados CARD. 
_ Caspase 8 ativada ativa as caspases efetuadoras 3, 6 e 7, responsáveis por ativação das proteases que 
completam o processo. 
_ A ativação da caspase 8 aciona também o mecanismo mitocondrial de indução de apoptose. 
_ Outros receptores dessa família são mais complexos e contêm outros domínios que, fosforilados, recrutam 
proteínas adaptadoras que ativam proteínas cinases indutoras de rotas promotoras de mitose e de sinais de 
sobrevivência (sinais inibidores da apoptose). 
 
Apoptose por estímulos externos que não atuam em receptores de membrana: 
_ Estímulos externos, como radiações ionizantes, luz UV, alguns agentes químicos genotóxicos e radicais livres, 
produzem apoptose por mecanismos variados. 
_ Todos esses estímulos atingem o genoma da célula, que, dependendo da intensidade da agressão, responde 
aumentando a síntese da proteína p53, a qual induz retardo mitótico e apoptose. 
_ Um dos alvos da p53 são produtos dos genes IAP, cuja expressão fica inibida. Desse modo, as caspases, 
especialmente a caspase 9, naturalmente inibidas pelos IAP, tornam-se ativadas e ativam as caspases efetuadoras. 
_ A p53 ativa genes das proteínas BAX, que se dimerizam com as proteínas BCL-2. Com isso, ocorrem aumento 
da permeabilidade mitocondrial e liberação de fatores mitocondriais pró-apoptóticos. 
 
 
_ Dois outros mecanismos estão envolvidos na indução de apoptose por radiações e radicais livres: ação direta 
sobre mitocôndrias, alterando-lhes a permeabilidade; e agressão direta na membrana citoplasmática, ativando 
esfingomielinases que induzem a liberação de ceramida. Esta ativa cinases e fosfatases capazes de inativar 
inibidores das caspases 8 e 9, ativando-as. 
_ Algumas fosfatases são também inibidoras de proteínas anti-apoptóticas do grupo BCL e ativadoras de 
proteínas BAX. 
_ A ceramida ativa também SAPK e JNK, que ativam fatores de transcrição reguladores da expressão de genes 
da família BCL, controladores da apoptose. 
_ Ao ativar SAPK, a ceramida ativa proteínas cinases PKR, que fosforilam um fator de iniciação da síntese 
proteica, inibindo-o, favorecendo assim a morte celular. 
_ A ceramida é o mais importante mediador de apoptose induzida por ácidos graxos em células com esteatose. 
 
Apoptose induzida por substâncias que atuam diretamente na membrana mitocondrial: 
_ Substâncias que podem interagir com a camada lipídica da membrana mitocondrial, como ácidos biliares 
apolares, ésteres de etanol com ácidos graxos e certos fármacos utilizados em quimioterapia, podem induzir 
apoptose por modificarem a permeabilidade mitocondrial e por alterarem a membrana celular de modo a induzir 
ativação do Fas sem necessidade do seu agonista natural. 
_ Por essa razão, algumas substâncias lipofílicas polares, como ácidos biliares polares, têm efeito protetor da 
apoptose, por tornarem as membranas lipídicas mais estáveis. 
 
Apoptose por perda de estímulo trófico ou de ancoragem na matriz extracelular ou em outras células: 
_ Uma causa comum de apoptose é perda de estímulo trófico representado pela falta do agonista sobre o 
receptor, como ocorre em células ativadas por hormônios tróficos após a retirada destes. 
_ No caso, a apoptose deve-se à redução de estímulos anti-apoptóticos induzidos pelo agonista, permitindo a 
ação de moléculas pró-apoptóticas. 
_ Integrinas (e outras moléculas de adesão) relacionam-se com proteínas do citoesqueleto, como anquirina, que 
possuem domínios de morte. 
_ Quando a integrina se solta da molécula da matriz extracelular, a proteína do citoesqueleto com DD é ativada e 
inicia a ativação de caspases. 
_ Esse tipo de apoptose, induzida por perda de ligação de células à matriz extracelular ou a outra célula, recebe o 
nome de apoptose por perda de ancoragem. 
 
Mecanismos das alterações morfológicas na apoptose: 
_ As alterações mais importantes na membrana citoplasmática decorrem de mudanças na sua fluidez devido a 
modificações na síntese e na degradação de lipídeos em consequência da ativação de fosfolipases e 
esfingomielinase. Esta última degrada esfingolipídeos e gera ceramida, que ativa rotas pró-apoptóticas. 
_ A exteriorização de fosfatidilserina, fenômeno característico da apoptose, deve-se em parte à reorganização da 
camada lipídica da membrana. 
 
 
_ A formação de bolhas na membrana citoplasmática depende de alterações no citoesqueleto e em proteínas que 
formam a sustentação da face interna da membrana citoplasmática (espectrinas e anquirinas) decorrentes de 
ativação de proteases por ação de caspases efetuadoras. 
_ O descolamento da célula da matriz extracelular ou de células vizinhas pode ser secundário à desorganização 
do citoesqueleto, com desarranjo nos diferentes pontos de adesão. No entanto, se uma agressão induz 
desorganização dos pontos de adesão. 
_ A retração do citoplasma, que se torna mais denso, deve-se à eliminação de água e à reorganização do 
citoesqueleto. 
_ A eliminação de água é feita através de poros de transporte de eletrólitos, por ativação de cinases e fosfatases. 
_ As alterações nucleares na apoptose, inclusive picnose nuclear e cariorrexe, dependem das caspases 3 e 7, que 
ativam proteases que degradam proteínas nucleares. 
_ A atividade proteolítica no núcleo leva a: 
* Degradação de proteínas que formam o citoesqueleto nuclear; 
* Fosforilação e acetilação de histonas, favorecendo a desorganização da cromatina, que se desloca para a 
periferia e sofre condensação progressiva (picnose). 
* Proteólise parcial de lâminas, que desorganiza a sustentação do envoltório, favorecendo a fragmentação do 
núcleo (cariorrexe). A cisterna perinuclear modifica a disposição dos poros, que tendem a se agregar, resultando 
em alteração