AULA DE ALZHEIMER

Prévia do material em texto

12/09/2017
1
DOENÇA DE ALZHEIMER
Doutoranda Ana Elisa Gonçalves anaelisa.g@hotmail.com
DOENÇA DE ALZHEIMER
NEURODEGENERATIVA
POGRESSIVA
PERDA COGNIT IVA
12/09/2017
2
9.9 milhões de pessoas foram diagnosticas 
com demência no mundo em 2015
UMA A CADA
3 segundos
47.5 milhões de pessoas
estão vivendo com 
demência no mundo
Esse número irá praticamente
dobrar a cada 20 anos
O impacto global da demência 
47.5
2017
50 a 70 %
de todos os casos de demência 
são relacionados a 
DOE NÇ A D E AL Z HE IM E R
O crescimento irá 
aumentar 
principalmente em 
países de renda 
baixa a média
O custo mundial estimado gasto 
com demência em 2015 é de 
US$ 818 bilhões. Em 2018, a 
demência se tornará uma doença 
trilhonária, aumentando para 
US$ 2 trilhões em 
2030
12/09/2017
3
Se a demência global fosse um 
país, ele seria o 
18º maior em 
economia
no mundo, excedendo o valor de 
mercado de companhias como 
Apple e Google
Esse mapa mostra o 
número estimado 
de pessoas vivendo 
com demência em 
cada região do 
mundo em 2015
ALZHEIMER vs DEMÊNCIA
Alguns tipos de demência vão
compartilhar alguns desses
sintomas, mas incluem ou
excluem outros sintomas que
podem ajudar a fazer um
diagnóstico diferencial.
As pessoas com demência
devido à doença de Parkinson
ou Huntington são mais
propensas a experimentar
movimentos involuntários nos
estágios iniciais da doença.
▪ Declínio na capacidade de pensar
▪ Comprometimento da memória
▪ Deficiência de comunicação
Ambas as condições podem causar:
▪ dificuldade em lembrar eventos recentes ou 
conversas
▪ apatia
▪ depressão
▪ julgamento prejudicado
▪ desorientação
▪ confusão
▪ mudanças comportamentais
▪ dificuldade em falar, engolir ou andar em 
estádios avançados da doença
Os sintomas da Doença de Alzheimer incluem:
tem muitos dos mesmos sintomas
que a doença de Alzheimer. No
entanto, as pessoas com DCL são
mais propensas a experimentar
sintomas iniciais, como alucinações
visuais, dificuldades de equilíbrio e
distúrbios do sono.
Demência Do Corpo De Lewy (DCL)
▪ Alzheimer
▪ Parkinson
▪Doenças 
cerebrovasculares
Irreversível
▪ Metabólicas
▪ Tóxicas
▪ Infecciosas
▪ Mecânicas
Reversível
12/09/2017
4
P R E V A L Ê N C I A D A D O E N Ç A D E A L Z H E I M E R
( Po r d é c a d a s n o s E UA d e 1 9 0 0 - 2 0 5 0 )
N
Ú
M
E
R
O
 D
E
 V
ÍT
IM
A
S
ANOS
65-74 ANOS DE IDADE 75-84 ANOS DE IDADE +85 ANOS DE IDADE
Alzheimer 
Leve
Alzheimer 
Moderado
Alzheimer 
Avançado
Comprometimento 
Cognitivo Leve
Duração: 7 anos Duração: 2 anos Duração: 2 anos Duração: 3 anos
Começa no 
Lobo temporal
medial
Progride para os Lobos
Temporal e Parietal
Progride para o 
Lobo Frontal
Progride para o 
Lobo Occipital
Sintomas:
•Perda de memória 
de curto prazo
Sintomas:
•Problemas para ler
•Pobre reconhecimento 
de objetos
•Dificuldade de direção
Sintomas:
• Incapacidade de 
julgamentos
• Impulsividade
•Baixa concentração
•Dificuldade de reconhecer 
pessoas 
Sintomas:
•Problemas visuais
12/09/2017
5
1907
Sintomas observados:
Dificuldades para dormir
Distúrbios de memória
Mudanças drásticas de humor
Confusão crescente
1906 – falecimento – autopsia 
12/09/2017
6
Placas Senis
Emaranhados neurofibrilares
Placa neurítica Emaranhado 
neurofibrilar
12/09/2017
7
HIPÓTESE 
CASCATA AMILOIDE
Placas Senis
12/09/2017
8
12/09/2017
9
12/09/2017
10
12/09/2017
11
Interrompe a 
transmissão 
sináptica
Enfraquecimento 
da memória
21
HIPÓTESE 
PROTEÍNA TAU
Emaranhados 
Neurofibrilares
12/09/2017
12
Tau envolta do 
microtúbulo
Tau 
solúvel 
Agregados de 
tau solúvel
Emaranhados 
neurofibrilares
Hiperforforilação
12/09/2017
13
Atrofia cerebral em DA avançada
DA
12/09/2017
14
HIPÓTESE 
COLINÉRGICA
Principal fonte de 
inervação colinérgica para 
o córtex cerebral
Achados científicos mostraram perda 
severa (cerca de 80%) de neurônios 
colinérgicos no núcleo basal de 
Meynert (nbM)
Núcleo basal de Meynert
Septo
medial
Sistema
Colinérgico
12/09/2017
15
29
Sistema colinérgico
Cognição
Memória
Aquisição
Codificação
Consolidação
Extinção
Recuperação
Regulação da 
neurotransmissão 
glutamatérgica 
Neuroproteção
Neurogênese
Síntese
Liberação
12/09/2017
16
31
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (AChE)
12/09/2017
17
TACRINA
▪A tacrina (nome comercial: Cognex®) foi aprovada em 1993.
▪Os efeitos colaterais mais comuns são prisão de ventre,
diarreia, gases, perda de apetite, dores musculares, náuseas,
dor de estômago, nariz entupido, vômitos, perda de peso, e
possível hepatotoxicidade.
▪Devido a esses efeitos secundários, a Tacrina não é mais
comercializada.
DONEZEPILA
▪A donepezila (nome comercial: Eranz®) foi aprovada em 1996.
▪Estudos demonstraram que o uso crônico do donepezil modula
positivamente receptores colinérgicos nicotínicos (nAChR), e tem
capacidade neuroprotetora
▪Os efeitos colaterais mais comuns são vômito, enjoo, anorexia, fadiga,
insônia, cãimbra.
▪Um estudo de 2005 sugeriu que esse fármaco pode retardar, levemente,
a progressão do comprometimento cognitivo leve associado à DA.
12/09/2017
18
RIVASTIGMINA
▪A rivastigmina (nome comercial: Exelon®) foi aprovada no ano 2000.
▪Este fármaco impede a degradação da acetilcolina, inibindo a acetilcolinesterase e
também a butirilcolinesterase (BuChE), uma colinesterase que desempenha papel
menor na degradação de acetilcolina no corpo humano.
▪Os efeitos colaterais mais comuns são náuseas, diarreia, vômitos, fraqueza muscular,
perda de apetite, perda de peso, tontura, sonolência e dor de estômago.
▪Em 2007, a FDA aprovou o Exelon®Patch, um sistema transdérmico de rivastigmina,
para liberar esta medicação por meio de um adesivo para a pele como uma
alternativa à cápsula oral.
GALANTAMINA
▪A galantamina (nome comercial: Coglive®, Razadyne®, Reminyl®)
foi aprovada em 2000.
▪Esse fármaco impede a degradação da acetilcolina e estimula os
receptores nicotínicos a liberar maiores quantidades desse
neurotransmissor no cérebro.
▪Os efeitos colaterais mais comuns são náuseas, vômitos, diarreia,
perda de peso, tontura, dor de cabeça e cansaço.
12/09/2017
19
HIPÓTESE 
GLUTAMATÉRGICA
O g l u t a m a t o como principal neurotransmissor
e x c i t a t ó r i o no sistema nervoso central (SNC) é
liberado a partir de terminais pré-sinápticos de
sinapses glutamatérgicas e ativa os receptores NMDA
Os receptores NMDA desempenham um papel
importante na aprendizagem e na memória,
principalmente para a memória espacial; A
plasticidade sináptica mediada pelo receptor
NMDA e sua hipofunção é considerada um papel
vital nas deficiências cognitivas associadas à idade.
A idade avançada está associada a uma diminuição da expressão
de uma subunidade e a uma diminuição da função do receptor
NMDA. Evidências sugerem que uma deficiência no receptor
NMDA associada à idade avançada contribui para o
comprometimento da aprendizagem espacial e da memória.
12/09/2017
20
O bloqueio dos receptores NMDA
prejudica a plasticidade neuronal
(aprendizagem) enquanto a sua
superativação leva à morte celular.
No entanto, há evidências claras
de que a superativação
disfuncional dos receptores de
NMDA também pode levar a
distúrbios de plasticidade, mesmo
antes do desenvolvimento de
E XC I T O T OX I C I D A D E .
Receptor NMDA
MEMANTINA
▪A memantina (nome comercial: Ebixa®) foi o primeiro fármaco
aprovado pela FDA para tratar os sintomas de DA moderada a
severa, sendo também o primeiro e,por enquanto, o único
representante da classe dos antagonistas de receptores de NMDA.
▪O bloqueio destes receptores NMDA impede os efeitos de níveis patologicamente elevados
de glutamato que podem levar à disfunção neuronal
▪Evita que o neurônio fique exposto a um influxo excessivo de cálcio, um dos mecanismos
responsáveis pela morte neuronal.
▪Este fármaco é geralmente bem tolerado pelo paciente, sendo os efeitos colaterais mais
comuns cefaleia, constipação, diarreia, tontura e sonolência.
Bloqueio receptores NMDA
↓ influxo de Ca2+ = neuroproteção
12/09/2017
21
N E U R O I N F L A M A Ç Ã O
42
12/09/2017
22
43
TNF
Interleucinas
Mieloperoxidase
Doença de Alzheimer 
de início tardio
Doença de Alzheimer 
de início precoce/Familiar 
95% dos casos
5% dos casos
12/09/2017
23
DOENÇA DE ALZHEIMER FAMILIAR
Mutações genéticas para APP e PS1/PS2 foram descobertos em famílias com
DA Familiar (DAF), servindo como razão fundamental para muitos modelos
animais geneticamente modificados
Alelo e4 da Apolipoproteína E (APOe4)
X1 = ↑ risco
X2 = ↑ ↑ risco
Mutações encontradas
Aumento da produção 
total de Aβ 
Aumento da formação 
de agregado 
Aumento da proporção 
de Aβ42: Aβ40, 
aumento da produção β-amiloide
Gene que codifica a 
APP está no 
cromossomo 21
12/09/2017
24
FATORES DE RISCO NÃO GENÉTICOS
Por sua vez, o extravasamento de
proteínas pode causar danos
celulares, redução da função
neuronal ou sináptica, apoptose e
aumento da acumulação de Aβ,
resultando em comprometimento
cognitivo.
A HIPERTENSÃO pode aumentar o risco de
DA através de um efeito sobre a integridade
vascular da barreira hematoencefálica
(BBB), resultando em extravasamento de
proteínas no tecido cerebral.
12/09/2017
25
▪Doenças cerebrovasculares como infartos hemorrágicos,
infartos corticais isquêmicos, vasculopatias e alterações
da substância branca aumentam o risco de demência,
mas os mecanismos subjacentes específicos
permanecem obscuros.
▪ Infartos podem levar diretamente ao dano de regiões
cerebrais que são importantes na função de memória,
como o tálamo e as projeções tálamo-corticais.
▪No entanto, eles também podem aumentar a deposição
de Aβ, que por sua vez pode levar ao declínio cognitivo
ou pode induzir respostas inflamatórias prejudicando a
função cognitiva
Doenças cerebrovasculares
Existem receptores de insulina no cérebro, incluindo o
hipocampo e córtex, estruturas afetadas no início da DA. A
insulina no cérebro pode aumentar a deposição Aβ e a
fosforilação da proteína e tau, que são fundamentais para a
patogênese da DA.
Diabetes tipo 2 (DT2) apresenta o dobro do risco para desenvolver DA.
Os mecanismos que ligam o DT2 e DA não são claros, mas podem incluir
mecanismos cerebrovasculares e não-cerebrovasculares.
Os mecanismos não-cerebrovasculares incluem hiperinsulinemia e produtos
avançados de glicosilação. A insulina pode atravessar a barreira
hematoencefálica e a infusão de insulina periférica no idoso aumenta os níveis
de peptídeo β-amiloide no líquor.
12/09/2017
26
Sistema anormal do 
metabolismo da glicose
Homeostase intracelular do cálcio 
e/ou disfunção mitocondrial
Hiperglicemia Diabetes mellitus
↑Glicose
Disfunção 
mitocondrial
O2+O∙
AGE
↑ níveis de Ca2+ intracelular
EROs
Estresse Oxidativo
Inflamação Disfunção neuronal
Doença de Alzheimer
FUMAR
O tabagismo pode afetar o risco de 
DA através de vários mecanismos: 
Aumenta a geração de radicais livres, levando a um alto 
estresse oxidativo
Afeta o sistema imunológico inflamatório, levando 
a ativação de fagócitos e outros danos oxidativos
Promove doenças cerebrovasculares. 
12/09/2017
27
Cerca de 60% dos pacientes passam a 
apresentar sintomas neuropsiquiátricos, 
como depressão, agitação e sintomas 
psicóticos como pensamentos 
paranoicos, delírios e/ou alucinações.
Um ensaio clínico sugeriu que o tratamento com
antidepressivos melhora a função cognitiva em
indivíduos deprimidos com demência
12/09/2017
28
FAT O R ES D E
P
R
O
T
E
Ç
Ã
O
Alta ingestão de alimentos vegetais e peixes, azeite
como fonte primária de gordura monoinsaturada, baixa
ingestão de carne vermelha e aves e consumo
moderado
Dietas ricas em peixes, frutas e vegetais são ricas em antioxidantes e
ácidos graxos poliinsaturados (PUFAs). Além de reduzir o estresse
oxidativo, os PUFAs têm efeitos favoráveis nas funções neuronais e
vasculares e nos processos inflamatórios. As espécies reativas de oxigênio
estão claramente associadas ao dano neuronal na AD, mas se essa
associação é um evento primário ou secundário no processo neurotóxico
permanece obscura.
moderado de vinho é associado a uma incidência reduzida de DA e
comprometimento cognitivo leve independente dos níveis de atividade
física e comorbidade vascular.
12/09/2017
29
A
N
T
IO
X
ID
A
N
T
E
S
Vários estudos prospectivos sugerem
que as pessoas, tanto jovens quanto
em idade avançada, que se envolvem
em atividades cognitivamente
estimulantes, como aprender, ler ou
jogar, são menos propensas a
desenvolver demência do que
indivíduos que não se envolveram
nessas atividades. O benefício do
treinamento cognitivo parece ser
específico do domínio e mais
pronunciado em pessoas sem
comprometimento da memória, no
entanto.
Atividade intelectual
12/09/2017
30
PERSPECTIVAS FUTURAS
▪Fator de Crescimento Tumoral 
▪Terapia anti-amiloide
▪Imunoterapia da DA
▪Células tronco 
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40422016000100063
https://www.youtube.com/watch?v=TJEl56FQX2M
https://www.youtube.com/watch?v=yJXTXN4xrI8
https://www.youtube.com/watch?v=v5gdH_Hydes
https://www.youtube.com/watch?v=zTd0-A5yDZI
https://www.youtube.com/watch?v=dj3GGDuu15I