Lupus: Características e Sintomas

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LUPUS
Caracteriza-se por acometimento de múltiplos órgãos e presença de alterações imunológicas variadas, com formação de auto-anticorpos. Apresenta etiologia desconhecida. Prevalente em mulheres 10:1, com idade entre 15 e 45 anos (idade fértil). Após os 60 anos, 3:1.
Fatores etiopatogênicos:
Genéticos
Maior freqüência de HLA DR2 e DR3.
Muito encontrado em uma mesma família, pacientes com LES e outras doenças do colágeno.
Maior positividade do FAN em familiares do que na população geral.
Associação com doenças imunológicas hereditárias
Hormonais ( Parece ser um dos fatores de desencadeamento da doença: Grande prevalência no sexo feminino em período fértil, agravamento e desencadeamento com anticoncepcionais. (Estradiol liga-se aos receptores nos linfócitos T e B aumentando sua ativação e sobrevida)
Ambientais
DROGAS: Algumas substâncias são capazes de induzir a formação de auto-anticorpos e uma síndrome chamada de Lupus-like, que é mais branda ( procainamida, hidralazina, D-penicilamina, hidrazida, sulfonamidas, fentoína, etc..
FATORES AMBIENTAIS: Ultravioleta desnatura o DNA das células epidérmicas, bem como induz a apoptose do queratinócito, deslocando o antígeno Ro para a superfície da célula, tornando-as antigênicas.
Infecciosos (?)
PATOGENIA:
É resultante de respostas imunes anormais, incluindo hiper-reatividade e hipersensibilidade dos linfócitos T e B e regulação ineficaz da disponibilidade de Ag e das respostas de Ac. O resultado final é a produção incessante de Auto-Ac patogênicos e a formação de IMC que se fixam nos tecidos-alvo. No LES a fagocitose e remoção as células apoptóticas e dos IMC estão prejudicados, permitindo uma permanência maior e acumulando o dano tecidual. 
Mecanismos de lesão são variados:
A) Depósito de Imunocomplexos com ativação de complemento: vasculites, nefrite, serosites, lesões cutâneas, etc.
B) Anticorpos citotóxicos: anemia hemolítica, leucopenia, linfopenia.
C) Anticorpos contra antígenos teciduais ou reação cruzada com estes: neurológica
QUADRO CLÍNICO:
	Pode ocorrer em um ou mais sistemas orgânicos. Aparecem exacerbações intercaladas com períodos de relativa tranqüilidade, mas fadiga e mialgias/artralgias estão presentes a maior parte do tempo. Na doença grave há febre, prostração, perda ponderal e anemia. 
Sintomas gerais: emagrecimento, febre, astenia, adinamia, fadiga: 65 a 80% de doença ativa. Desaparecem com a melhora do quadro.
Anorexia, náuseas e vômitos: 11 a 56%
MUSCULOESQUELÉTICO
	A maioria apresenta poliartrite intermitente, com edema de tecidos moles e hipersensibilidade nas articulações, principalmente nas mãos, pulsos e joelhos. Sinovite visível sugere doença ativa. Deformidades ocorrem em 10%. Se a dor for em uma única articulação e persistente, pode haver necrose isquêmica do osso. 
	Pode haver miosite com fraqueza muscular clínica, creatinocinase elevada e necrose e inflamação à biópsia. 
Artralgia: 90% // Artrite: 70% // Miopatia: cerca de 20%
PELE (80% dos casos)
Vespertilho ou asa de borboleta: são típicas (40 a 50% dos casos). É um eritema levemente elevado, fotossensível, ocasionalmente escamoso, na face, orelhas, queixo, região V do pescoço, perte superior do dorso e faces extensoras dos braços. 
Lupus discóide (LED): 20%. São circulares com margens eritematosas hiperpigmentadas, escamosas, levemente elevadas, com centros atróficos despigmentados. Podem ser desfigurantes. Deixam seqüelas hipocrômicas ou hipercrômicas e áreas de atrofia. Face, couro cabeludo, orelhas e tronco (áreas expostas ao sol).
Lupus subagudo (LECS): Manchas vermelhas descamativas, intensamente fotossensíveis. São intermediárias, eritematosas tendendo a anulares, com anti-Ro +.
Outras: erupções maculopapulares, urticariformes, bolhas, ulceras aftosas, etc...
	
Nas biópsias de pele há depósitos de Ig na junção dermalepidérmica (JDE), lesão nos ceratinócitos basais e inflamação dominada por linfócitos T na JDE e aos redor dos vasos sanguíneos. 
RENAL (45 a 65 % dos casos)
Classificação histológica: nefrite lúpica
Classe I – Glomérulo normal ( glomérulo normal a todas as técnicas. Assintomática.
 Normal à M.O., mas com depósitos de imunocomplexos na M.E. Não é indicado tto.
Classe II – Nefrite mesangial ( alterações mesangiais puras
- expansão mesangial e/ou hipercelularidade leve (+)
- hipercelularidade ++
EAS normal ou hematúria e/ou proteinúria discreta. Não é indicado tto.
Classe III – Glomerulonefrite proliferativa segmentar e focal (em tufos de glomérulos) ( associada com alterações mesangiais leves ou moderadas 
- com lesões ativas necrosantes
- com lesões ativas e esclerosantes
- com lesões esclerosantes
Já há doença renal, podendo haver hematúria e proteinúria moderada. É indicado tto.
Classe IV – Glomerulonefrite proliferativa difusa (mais de 50% dos glomérulos)
- Sem lesões segmentares
- Com lesões ativas necrotizantes
- Com lesões ativas e esclerosantes
- Com lesões esclerosantes. 
É a classe mais grave, com prejuízo da função renal, proteinúria moderada a maciça, hemácias e cilindros no EAS. É indicado tto (imunossupressão com glicocorticóides, evitando o desenvolvimento de DRT em 2 anos)
Classe V – Glomerulonefrite membranosa 
Proteinúria com síndrome nefrótica inicial. Hematúria, hipertensão e Insuficiência renal. É indicado tto. 
Classe VI – Glomerulonefrite esclerosante (glomérulos cicatrizados, terminais)
Insuficiência renal grave
Na imunofluorescência dos glomérulos há presença de imunocomplexos. 
SN
	A principal manifestação é a disfunção cognitiva, com dificuldades de memória e raciocício. Cefaléias, convulsões e psicose também aparecem, assim como mielopatia. 
CARDÍACO
Pericardite: 18 a 45% dos casos – mais frequente. Dor e atrito pericárdico. Tamponamento é raro.
Endocardite: 13 a 50% das necropsias (verrucosa/fibrinosa: Libman-Sacks) – mais grave. Pode gerar insuficiência valvar, embolia, etc. 
Miocardite: cerca de 8% - mais grave
PLEURO-PULMONAR:
Pleuris: 41 a 56% - com ou sem derrame pleural. Leve (responde a AINEs) ou grave (glicocorticóide)
Pneumonite lúpica: cerca de 5% 
Os mais graves: inflamação intersticial que leva à fibrose; hemorragia alveolar
VASCULAR
Ataques isquêmicos transitórios, AVE e IAM são mais prevalentes em pacientes com LES, e esses eventos são aumentados em presença de anticorpos aPL – antifosfolipídios. A isquemia cerebral pode ocorrer por oclusão vascular focal ou por embolização. Os IAM são resultado da ateroesclerose acelerada. 
Vasculites cutâneas: 20 a 30%. Polpas digitais e mucosas do nariz e da boca.
Fenômeno de Raynaud: 20 a 30%
Tromboses venosas e arteriais: nos pacientes com anticardiolipina.
Osteonecrose: 10% Vasculite? Anticardiolipina? Terapia com corticosteróides?
Hematológicas
	Anemia, em geral normocítica normocrômica. Hemólise, leucopenia, linfopenia, grnulocitopenia, trombocitopenia. 
GI
	Náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal difusa. Aumentos de AST e ALT séricas na doença ativa. 
Oculares
	Síndrome seca (síndrome de Sjögren) e conjuntivite inespecífica. Raramente ameaçam a visão. Mas vasculite retinal e neurite óptica são manifestações graves. 
EXAMES LABORATORIAIS
Pesquisa de Auto-Ac e outros marcadores
Anticorpos antinucleares (FAN): 95% de positividade do em doença ativa e 70% em inativa (por HEp 2). Podem aparecer apenas 1 ano após e o LES com FAN negativo é raro em adultos, podendo ser associado a positividade em Anti-Ro e Anti-DNA. 
HOMOGÊNEO: anti-DNA e anti-histona
PONTILHADO grosso: anti-Sm
PONTILHADO fino: Anti-Ro e Anti-La
PONTILHADO pleomórfico: bem específico.
Membrana nuclear contínua: mais raro
Anti-DNA: 50 a 60%
Anti-dsDNA – duplo filamento: específico
Anti-Sm: 20 a 30% - específico 
Anti-Ro: 30 a 40% - maior risco de LES neonatal, síndrome seca e LECS
Anti-La: 10 a 20%
Fator Reumatóide: 20%
Anticorpos antifosfolipídio(aPL): 35 a 45% - não específico, mas indicam risco de coagulação (trombose) venosa ou arterial, trombocitopenia, perda fetal.
Anticardiolipina IgG
Anticardiolipina IgM
Lupus Anticoagulante
Diminuição do complemento sérico quando em atividade
Provas inflamatórias tocadas em fase de atividade (proteínas de fase aguda)
Exames básicos
Anemia (hemolítica ou não) – hemograma 
Leucopenia – hemograma 
Trombocitopenia – contagem de plaquetas
Exames de urina
Acompanhamento da doença
Níveis de Hb, plaquetas, urina, níveis séricos de creatinina e albumina
Níveis de anticorpos Anti-DNA, componentes do complemento, ptns inflamatórias
CRITÉRIOS DE CLASSIFICAÇÃO: necessários 04 critérios 
1 – Lesão em vespertilho
2 – Lúpus discóide 
3 – Fotossensibilidade 
4 – Ulceração nasal e/ou oral
5 – Artrite não erosiva
6 – Pericardite e/ou pleuris
7 – Hematológico: Anemia hemolítica e/ou leucopenia (<4000) e/ou plaquetopenia (<100.000) ou linfopenia (<1.500)
8 – Neurológico: Psicose e/ou convulsão
9 – Renal: Comprometimento renal (cilindrúria e/ou proteinúria)
10 – Anticorpos antinucleares (FAN)
11 – Imunológico: Anti-DNA, anti-Sm, anticardiolipina, aPL.
TRATAMENTO
	Não há cura e as remissões completas persistentes são raras. Portanto, o tratamento deve ser individualizado e dependerá do padrão de acometimento e dos órgãos acometidos. A observação e o acompanhamento clínico são fundamentais. Medidas como evitar o sol e alguns medicamentos, como por exemplo os estrógenos, também são importantes. 
Medicamentos:
Antimaláricos
Corticosteróides (baixa dose: até 0,5 mg/kg/dia e altas doses: 1mg/kg/dia ou em forma de pulso)
Imunossupressores: Azatioprina, MTX e principalmente a Ciclofosfamida 
Talidomida
Dapsona
Micofenolato mofetil 
Rirtuximabe
Tópicos: corticosteróides, pimecrolimo, etc
Tratamento:
CLOROQUINA: Difosfato (4mg/kg) e Hidroxicloroquina (6mg/kg)
CORTICOSTERÓIDES: oral: no máximo 0,5mg/kg/dia em lesões cutâneas e artrite; 0,5 a 1 mg/kg em serosites; 1 a 2mg/kg em anemia hemolítica e trombocitopenia grave e em acometimento do SNC; 0,5 mg/kg associado a imunossupressores em lesão renal.
Pulsoterapia de corticóide: 1g EV/dia de metilprednisolona por 3 dias. Indicações: Nefrite, alterações hematológicas graves e lesões do SNC.
Imunossupressores
Pulso de Ciclofosfamida: 10mg/kg com aumento mensal de 10% ou 0,5 a 0,75 mg/m2, durante 06 a 08 meses, passando a trimestral por dois anos. Principal indicação: lesão renal grave.
Ciclofosfamida Oral: 1 a 2 mg/dia
Azatioprina: 1 a 2 mg/kg. Nefrite, hematológico e SNC.
Micofenolato mofetil: principalmente em lesão renal
Pele
O medicamento de escolha inicialmente é a CLOROQUINA: Leva pelo menos três meses para obter efeito adequado
Difosfato (4mg/kg) ou Hidroxicloroquina (6mg/kg)
Evitar o sol (ultra-violeta): filtro solar de no mínimo 15 FPS (ideal por volta de 30)
CORTICOSTERÓIDES: oral: no máximo 0,5mg/kg de prednisona ou o equivalente de deflazacort, devendo ser usado apenas nos casos que não respondem às condutas anteriores.
Outras opções:
Talidomida: excelente resposta, mas dificuldade para uso em mulheres férteis. Neuropatia periférica: principal efeito colateral
Dapsona: mais indicada para Lupus Bolhoso
Tópicos: corticóides, pimecrolimus, etc...
Tratamento dos sintomas articulares
Costumam responder bem a Cloroquina e AINE
Corticosteróides orais: apenas em casos refratários
Imunossupressores, como Azatioprina e Methotrexato têm boa resposta
Serosites
Droga de eleição: corticosteróides na dose de 0,5 a 1,0 mg/kg/dia, de acordo com a intensidade do acometimento
Boa resposta a AINE, especialmente a Indometacina 
Alterações Hematológicas
Corticosteróides: avaliar a indicação de acordo com a gravidade ( Anemia hemolítica e trombocitopenia: deve ser feita dose alta, de 1 a 2 mg/kg/dia.
Pulsoterapia com corticóides ou com imunossupressores quando necessário
Gamaglobulina venosa: ótimos resultados, porém alto custo
Danazol: alguns casos
Sistema Nervoso Central
- Avaliar se é causado pelo Lupus ou por anticorpo antifosfolipídio 
Corticosteróides em altas doses: 1 a 2 mg/kg/dia
Corticosteróides sob forma de pulso - casos mais graves
Imunossupressores: 
	a) oral – Ciclofosfamida ou sendo mais leve Azatioprina ou 
	b) Pulso de ciclofosfamida- formas mais graves ou não resposta aos corticóides
Associar anticonvulsivantes quando necessário
Renal
TRATAMENTO DE ACORDO COM A GRAVIDADE E O TIPO HISTOLÓGICO (BIÓPSIA RENAL) 
Nas formas focais a conduta pode ser expectante.
Nos casos mais leves, com pouca alteração do sedimento urinário, preservação da função renal e complemento normal: corticosteróides em dose de até 01 mg/kg/dia. 
2-GNPD: com hematúria, cilindrúria, IR, hipertensão, complemento baixo - Pulso de Ciclofosfamida é o mais indicado. A dose deve ser menor se o paciente tiver Insuficiência renal.
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