problema 3 de hematologia

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Hemostasia normal
Estrutura e funções das cél. endoteliais e das plaquetas (cap.58 Zago)
Hemostasia interrompe sangramentos provenientes de lesão vascular.
Após lesão vascular, a resposta primária da hemostasia (endotélio e plaquetas) forma um trombo plaquetário. A ativação dos fatores de coagulação gerara trombina e depois uma rede de fibrina que estabilizará o trombo. Os anticoagulantes naturais controlarão a ação dos fatores de coagulação, impedindo a geração de trombina e de fibrina seja excessiva. 
A fibrinólise dissolverá a rede de fibrina, garantindo o fluxo sanguíneo normal. 
Células endoteliais
As cél.endoteliais constituem a superfície interna dos vasos sanguíneos e estão em contato com o subendotélio, que é uma matriz extracelular composta por proteínas de adesão, colágeno, laminina, fibronectina, vitronectina e trombospondina.
As cél.endoteliais contém o Fator de Von Willebrand (FVW) e a P-selectina.
Após lesão vascular ou por estímulos, como citocinas inflamatórias, o endotélio passa a expressar propriedades procoagulantes.
Óxido nítrico: vasodilatador proveniente do endotélio vascular, inibidor da função plaquetária.
Prostaciclina (PGI2): vasodilatador e inibe a função plaquetária.
Fator de ativação plaquetária (PAF): vasoconstrição e adesão de leucócitos no endotélio.
Endotelina: eleva o cálcio intracelular que resulta em vasoconstrição.
Componentes da via da proteína C: proteína C é um anticoagulante natural. Trombomodulina+trombina=ativa a ptn C (proteólise dos cofatores Va e VIIIa, inibindo a formação de trombina).
Inibidor da via do fator tecidual (TFPI): inibe a ativação da coagulação, pois interage com o fator Xa. 
As cél.endoteliais sintetizam componentes da fibrinólise, como o ativador tecidual do plasminogênio (t-PA), que forma um complexo de plasminogênio no coágulo de fibrina, ativando o plasminogênio em plasmina, que degrada a fibrina. Ela também secreta o inibidor do ativador de plasminogenio (PAI-1).
Plaquetas: são fragmentos de magacariócitos anucleados. São de 140-400 mil/microL. Sobrevida de 8-12 dias. Degradadas no baço, fígado e medula óssea.
Fisiologia da coagulação, fibrinólise e controle da coagulação (cap.59 Zago)
Coagulação: processo que leva a formação de fibrina.
Hemostasia: coagulação fisiológica devido ao dano vascular.
Trombose: coagulação patológica com formação de um coágulo localizado, pode ocluir o vaso.
Fibrinólise: dissolução do coágulo. 
Na presença de cálcio, a membrana das cél. oferece superfície fosfolipídica para ancorar proteínas e amplificar a coagulação.
Coagulação:
Iniciação: o dano vascular expõe o subendotélio ao sangue, o fator de Von Willebrand (FVW) liga-se ao colágeno exposto da matriz extracelular e a glicoproteína (Gp) Ib da plaqueta. Próximas ao subendotélio, as plaquetas se ligam ao colágeno pela GpVI, sinalizando em cascata e ativando as integrinas plaquetárias, que medeiam a ligação das plaquetas ao subendotélio (adesão plaquetária). O fator tecidual (FT) exposto se liga ao VII ativando-o. o FT/FVIIa resultante ativa os fatores IX e X. O FXa se liga ao FVa e converte a protrombina em trombina. A trombina retroalimenta a coagulação pela ativação de V, VIII e XI e de receptores da plaqueta.
Amplificação: a trombina gerada na iniciação tem efeito sobre os receptores plaquetários e fatores de coagulação. A trombina age pela ativação do FVIII e do FV plaquetário ou FV plasmático ligado a plaquetas. O FVIIIa promove sua dissociação do FVW. Assim a amplificação gera plaquetas ativadas que possuem Va e VIIIa em sua superfície.
Propagação: as plaquetas ativadas com Va e VIIIa ancoram proteínas e formam complexos tenase e protrombinase na superfície plaquetária. A trombina cliva o fibrinogênio e ativa o FXIII que estabiliza as protofibrilas e torna o coágulo estável.
Regulação da coagulação
IVFT regula a iniciação da coagulação. O IVFT se liga e inibe o FXa que se encontra ligado ao FT-FVIIa. Se inativado o FXa só é produzido pelo FIXa/VIIIa. 
A AT é inibidor da trombina e de proteases ativadas (Xa, IX, XIa, XIIa e calicreína). A ação da AT é acelerada pela heparina presente no endotélio. 
A PC depende da vit.K, a PCa inativa os cofatores Va e VIIIa. A proteína S (PS) também é dependente de vit.K, é um cofator da PCa, acelerando a inativação dos cofatores Va e VIIIa. A OS ainda pode inibir o complexo tenase e protrombinase.
A superfície do endotélio normal tem propriedades antitrombóticas: (1) exposição de glicosaminas semelhantes a heparina carregadas negativamente e fosfolípides neutros. (2) secreção de inibidores de plaquetas como prostaciclinas e óxido nítrico; (3) secreção de inibidores da coagulação, como TM, OS e IVFT e (4) secreção de ativadores da fibrinólise como o u-PA e t-PA.
Plaquetograma
A plaquetometria normal varia de 150000-450000/mm3. O exame é realizado por automação (aparelho Coulter) ou pela contagem manual no esfregaço periférico. O aparelho pode contar menor plaquetas dando resultado de pseudotrombocitopenia. Por 2 mecanismos: (1) anticoagulante – EDTA – pode formar clumps plaquetários, que podem ser contados como hemácias ou leucócitos; (2) satelitismo plaquetário, arranjo de plaquetas em volta dos neutrófilos.
No aumento de 100x cada plaqueta visualizada corresponde a 10000/mm3. 
Os índices plaquetários são o VPM (volume plaquetário médio) e o PDW (índice de anisocitose plaquetário). O aumento do VPM (normal: 3-12 fL) sugere destruição periférica de plaquetas, como na PTI (púrpura trombocitopênica imune) e na PTT (púrpura trombocitopênica trombótica). O estímulo aos megacariócitos da medula leva à liberação de plaquetas maiores (megatrombócitos).
Outra causa do aumento do VPM é a síndrome de Bernard-Soulier (desordem genética da função plaquetária), na qual aparecem plaquetas gigantes. 
Causas de trombocitopenia por disfunção da medula óssea (ex.aplasia) gera plaquetas normais. A síndrome de Wiskott-Aldrich tem plaquetas pequenas. 
O aumento do VPM geralmente é acompanhado pelo aumento do PDW.
Púrpura trombocitopênica imunológica (cap.63 Zago)
Produção de autoanticorpos dirigidos contra proteínas da membrana plaquetária, principalmente os complexos GPITb-IIIa, GPIb-IX e GPIa-ua, sensibilizando as plaquetas que são fagocitadas por macrófagos, por meio de seus receptores para a fração constante da imunoglobulina associada a plaqueta.
Classificada em:
PTI clássica ou autoimune crônica: 30/40 anos de idade, predominante em mulheres, não está associada a infecção prévia, tem curso crônico e benigno.
PTI aguda: maior incidência na infância, precedida de infecção viral ou vacinação. Tem curso limitado e não é recorrente.
PTI associada a outras doenças: natureza autoimune ou neoplásica, caracterizada por distúrbio imunológico.
Diagnóstico
Baseado no quadro clínico que consiste em instalação abrupta de sangramento cutâneo, petéquias e equimoses, sangramento mucoso, epistaxe, gengivorragia, menorragia, hematúria, sangramento em TGI e até SNC.
Hemograma com intensa trombocitopenia (<5000/microL), com prolongamento do tempo de sangramento. Pode ocorrer leucocitose com neutrofilia com atipia linfocitária se associado a infecção viral. Pode haver anemia devido ao sangramento. 
Megacariócitos normais ou aumentados. A medida de imunoglobulina associada à plaqueta pode estar elevada também em trombocitopenias de origem não imunológica. 
O diagnóstico de PTI é de exclusão das outras causas de trombocitopenia por consumo periférico das plaquetas, como hiperesplenismo, hepatopatia ou coagulação intravascular disseminada.
Tratamento
Uso de corticóide, esplenectomia e imunoglobulina intravenosa em alta dose. Em casos resistentes há tratamento alternativo com agentes imunossupressores, como azatioprina, ciclofosfamida e alcalóides da vinca ou danazol.
O tratamento deve resolver o quadro hemorrágico e elevar a contagem de plaquetas. Não tratar doente assintomático, mesmo com plaquetas <50000/L, pois é uma doença benigna e de curso crônico.
Corticóide: prednisona1-2mg/kg/dia. Encurta o tempo de sangramento e eleva a contagem de plaquetas. A dose é reduzida a medida que há resposta ao tratamento. Efeitos colaterais: ganho de peso, fácies cushigoide, acne, estrias, diabetes melito, hipertensão arterial, osteoropose. O corticóide bloqueia a capacidade macrofágica do sistema reticuloendotelial, reduz a síntese do autoanticorpo e aumenta a produção de plaquetas na medula óssea.
Imunoglobulina em alta dose: dose de 400-1000mg/kg/dia por até 5 dias. A resposta imediata é boa, mas é transitória, sendo útil portanto no manejo do sangramento grave e em cirurgias. Ela bloqueia os receptores para fração constante da Ig em macrófagos, com redução da destruição de plaquetas; interação de anticorpos anti-idiotípicos presentes nas Ig dos doadores, com os autoanticorpos da PTI, reduzindo sua síntese.
Esplenectomia: pacientes refratários ao corticóide com trombocitopenia <20000/L com sangramento. Tem efeito imediato, pois retira o local de fagocitose das plaquetas sensibilizadas e reduz a produção do autoanticorpo. 
O uso de agonistas do receptor de trombopoetina, romiplostin e eltrombopag, para aumentar a produção de plaquetas, garantindo contagem de plaquetas em níveis mais seguros, mostra bons resultados.
PTI na infância
A remissão espontânea é frequente, e em muitos casos não há tratamento indicado. Crianças com púrpura após infecção viral, com hemorragia branda, limitado a sangramento cutâneo sem envolvimento de mucosas são mantidas em observação.
Mas crianças com quadro grave deve-se realizar o mielograma para afastar a possibilidade de leucemia linfóide aguda. 
PTI na gravidez
Não a piora da PTI durante a gravidez. Grávidas no 2° e 3° trimestres com plaquetas <50000/microL devem ser tratadas, para prevenir sangramento materno e reduzir a trombocitopenia fetal. O tratamento indicado é a imunoglobulina intravenosa, pois provoca menos efeitos colaterais que o corticóide. 
Púrpura trombocitopênica trombótica (cap.64 Zago)
A PTT é uma doença caracterizada pela presença de Microangiopatia Trombótica (MAT). Maior incidência entre os 30/50 anos, e afeta mais afro-descendentes e mulheres. 
Microangiopatia trombótica
MAT é definida pela presença de trombocitopenia e de hemólise microangiopática. A hemólise microangiopática é reconhecida pela presença de hemácias fragmentadas (esquizócitos). Há edema da parede dos capilares e arteríolas, separação das cél.endoteliais edemaciadas e a membrana basal e acúmulo de fibrina e proteínas plasmáticas no espaço subendotelial, diminuindo o lúmen vascular, onde pode ocorrer a trombose. 
A microangiopatia trombótica é encontrada na Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU) e pode estar presente na pré-eclâmpsia/síndrome HELLP, doenças autoimunes e infecções. 
Fisiopatologia
ADAMTS13 é uma protease que cliva o FVW. Normalmente os polímeros do FVW são clivados pela ADAMTS13 ao ingressar na microcirculação, tornando multímeros menores. Na ausência dessa protease, a proteólise dos multímeros e polímeros não ocorrem, assim extensas moléculas de FVW ao passarem pela microcirculação, onde são expostas ao cisalhamento, são transformadas em formas alongadas e ativas, predispondo à agregação plaquetária e trombose. A trombose plaquetária intravascular aumenta a tensão de cisalhamento na microcirculação, favorecendo o alongamento de mais FVW, ocorrendo trombose adicional.
Quadro clínico
A PTT afeta o SNC, coração, sistema hematopoético e os rins. Os sinais e sintomas neurológicos são heterogêneos e transitórios. O quadro pode variar de cefaléia ao coma, crises convulsivas são comuns. Podem apresentar hemorragia cutânea, gengivorragia e epistaxe. Palidez e icterícia são devido a hemólise microangiopática.
Achados laboratoriais: anemia hemolítica microangiopática (anemia normocrômica e normocítica, aumento de reticulócitos, aumento de bilirrubina indireta e esquizócitos associado a trombocitopenia).
Diagnóstico: Anemia hemolítica microangiopática associada à trombocitopenia fecha o diagnóstico de PTT. Avaliação para afastar outras patologias devem ser realizadas.
ADAMTS13
ADAMTS13 é uma metaloproteinase produzida pelos hepatócitos, cél.endoteliais e plaquetas. Na PTT aguda, atividade dessa protease é <10% devido a inibidores da ADAMTS13 (PTT idiopática) ou de mutações no gene ADAMTS13 (PTT congênita). A PTT secundária não tem diminuição de ADAMTS13. Pacientes com diminuição de ADAMTS13 respondem ao tratamento com troca plasmática.
Classificação
Classificada em congênita e adquirida. A congênita, é conhecida como Síndrome de Upshaw-Schulman, é recorrente e desencadeada por fatores como infecção, cirurgia, gestação, constipação intestinal e pancreatite. É decorrente de mutação no gene ADAMTS13 que leva a sua deficiência. 
A PTT adquirida pode ser idiopática quando a anemia hemolítica microangiopática e a trombocitopenia ocorrem na ausência de uma etiologia como hemólise autoimune, coagulação intravascular disseminada e outras. Se uma dessas condições estiver presente, a PTT é considerada secundária. Na PTT idiopática tem diminuição da atividade da ADAMTS13 e a PTT secundária raramente isso acontece.
Tratamento da PTT idiopática
A troca plasmática por plasmaférese automatizada aumentou em 80% a sobrevida dos pacientes ao quadro inicial. O tratamento é dividido em 2 tipos manutenção e específico.
Tratamento de manutenção: medidas de assistência ventilatória e circulatória e transfusão de hemocomponenetes, principalmente concentrado de hemácias. Pacientes com anemia, moderada ou acentuada, com disfunção de órgãos (hipóxia). A transfusão de plaquetas não está indicada, pois ocorre obstrução da microvasculatura e não sangramento, e ela pode piorar a oclusão vascular. 
Tratamento específico: para remover os autoanticorpos anti- ADAMTS13 e dos multímeros de alto peso molecular do FVW, e administração da enzima ADAMTS13, presente no plasma humano. É realizado por meio da troca de plasma automatizada com equipamento de aférese (plasmaférese terapêutica). Pode trata com imunossupressivo para reduzir a formação de autoanticorpo anti- ADAMTS13.
Tratamento da refratariedade e da recidiva: a refratariedade é devido a persistência de trombocitopenia (<150000/microL) ou desidrogenase lática elevada. Avalia-se o paciente quanto a infecções ocultas, se excluída intensifica a troca de plasma e administra corticosteróides. 
A esplenectomia é indicada para induzir remissão em doenças hematológicas autoimunes, quando refratárias ou recidivantes. Na PTT a esplenectomia é indicado a mais de um episódio de recidiva, com sucesso de mais de 80%. 
Tratamento da PTT congênita (Síndrome de Usphaw-Schulman)
Como não há anticorpo inibidor da ADAMTS13 então não é necessario a troca plasmática. A suplementação da enzima pode ser por transfusão simples de plasma, na dose de 10-15mL/Kg. O cateter totalmente implantado é util nos primeiro anos de vida. Depois, a rede venosa periférica suporta bem as transfusões crônicas. 
Prognóstico
A remissão acomete 80-90% dos pacientes com PTT. A recidiva precoce (<30 dias após a remissão) ou tardia ocorre em 35-50% dos casos. Muitas vezes há nova remissão com a plasmaférese terapêutica. 
Síndrome hemolítico-urêmica
A SHU e a PTT tem o mesmo substrato morfológico a MAT. Apresentam trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática. 
SHU típica: 90% dos casos de SHU é causada pela infecção pela toxina Shiga-símile produzida pela E.coli. nesses caos, a SHU é denominada típica e acomete crianças que tem diarreia hemorrágica e falência renal. Os pacientes tem palidez cutânea, com hematúria, edema periférico e hipertensão arterial. Pode haver manifestações neurológicas. Não há tratameto específico para a SHU típica.
SHU atípica: 5-10% tem anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiência renal, sem história de diarreia hemorrágica ou infecção por STEC. A forma familiar tem prognóstico ruim, evolui para óbito ou doença renal terminal 50-80% dos casos, está associada a herança autossômicadominante e recessiva. A forma esporádica é quando a SHU atípica se desenvolve sem história familiar da doença, na maioria das vezes é associada a um fator desencadeante (HIV, câncer, transplante de órgão, gestação, imunossupressores, etc). A SHU atípica está associada a alterações na regulação da via alternativa do complemento. O tratamento pode incluir a plasmaférese terapêutica.