5.SNP_Colinergico_6_Aula (1)

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Sistema Nervoso Parassimpático
= Sistema Nervoso Colinergico
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Neurotransmissor SNP
Acetilcolina (Act)
Conduz a efeitos opostos ao do sistema nervoso simpático:
Relaxamento do músculo cardíaco (diminuição da frequência cardíaca; diminuição da pressão arterial)
Aumenta a contração do trato GI (aumento da secreção , aumento do peristaltismo, diminuição do tonus dos esfíncteres) 
A nível do trato urinário (diminuição do tonus dos esfíncteres, aumento do tônus da parede da bexiga)
Aumenta a salivação e torna-se mais fluida
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Fases envolvidas na sinapse entre 2 nervos, na qual a acetilcolina é o neurotransmissor
Envolve a a biossíntese da acetilcolina
A acetilcolina é incorporada em vesículas membranares ou seja no transportador proteico.
A chegada do sinal nervoso conduz à abertura dos canais de cálcio e um aumento da concentração intracelular do cálcio. Isto induz as vesículas a fundirem-se com a membrana celular libertando o neurotransmissor para a fenda sináptica.
A acetilcolina atravessa e fenda sináptica e liga-se ao receptor colinergico levando à estimulação do segundo nervo.
Pela acção da acetilcolinesterase, situada no nervo post-sináptico, a acetilcolina é hidrolisada produzindo a colina e o ácido etanóico.
A colina liga-se ao receptor no nervo pré-sinaptico e é levada para o interior da célula por um transportador proteico fechando-se o círculo.
Os fármacos que interferem com este processo actuam nas fases 4 e 5 (no receptor colinérgico e na enzima acetilcolinesterase)
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Biossíntese
Acetilcolina
Muscarinicos ou nicotinicos
Metabolismo
Regulação
Efeito
Agonista
Antagonista
Célula
Sistema Colinérgico seu funcionamento
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 Tipos receptores colinergicos
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Desenvolvimento de fármacos para o SNC
Agonistas do receptor colinérgico: Ach
Por que que na sua falta este não é administrado? Existem 3 razões para isso
É fácilmente hidrolisada no estômago por catálise ácida e não pode ser administrado oralmente;
É fácilmente hidrolisada no sangue, quer quimicamente quer enzimáticamente (esterase);
Não há seletividade na ação. A Ach iria ativar todos os receptores de Ach no corpo.
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Agonistas muscarínicos
Tratamento do glaucoma
Ativação do trato GI e do trato urinário
Tratamento de certos problemas do coração diminuindo a actividade do músculo.
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Antagonistas muscarínicos
Usados:
No tratamento do enjôo em movimento,
Na doença de Parkinson, 
No exame oftalmológico.
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Análogos da acetilcolina = agonistas
Carbacol (usado no tratamento do glaucoma)
Betanecol (usado após cirurgia, para estimular o trato GI e a bexiga)
Composto ativo contra receptores nicotinicos (agonista nicotinico;) , usado como fármacos anticolinesterases 
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Antagonistas muscarínicos
Atropina: extraído das raízes da Belladona. Usada clinicamente para diminuir a mobilidade do trato GI e para reverter situações de envenenamento anticolinesterase.
Hioscina: usada no tratamento do enjôo em movimento
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Desvantagens da Atropina e Hioscina
Atravessam a barreira hemato-encefálica, atuando no cérebro causando:
Efeitos alucinógenos;
Hiperatividade, agitação (atropina);
Desorientação (escopolamina = Hioscina)
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Para evitar isto usa-se sais quaternários de atropina, como
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Antagonistas muscarinicos com uso clínico
Propanteline: liga-se fortemente ao receptor
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Antagonistas colinergicos com uso clínico:
Tropicamida: exame oftalmológico
Ciclopentolato: exame oftalmológico
Benzotropina e Benzohexol: usados na doença de Parkinson
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Agonistas nicotínicos
Usados no tratamento da miastenia grave
Miastenia é uma doença autoimune onde há produção de anticorpos contra os receptores colinergicos. A administração do agonista aumenta a activação dos receptores que ainda existem.
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Antagonistas nicotínicos
Usados terapêuticamente na junção neuromuscular como bloqueadores
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Antagonistas nicotínicos
Tubocurarina: é o principio ativo do curare e bloqueia a transmissão nervosa entre o nervo e o músculo. É usado no relaxamento dos músculos abdominais na preparação da cirurgia
Liga-se ao receptor por duas ligações iónicas fortes.
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Decametonium e o suxametonium
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Pancuronium e vecuronium
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Atracurium
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 Não tem efeitos cardíacos secundários;
 Molécula é facilmente quebrada no sangue: a pH 7,4 sofre eliminação de Hofmann
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Fármacos anticolinesterases
São inibidores da enzima acetilcolinesterase que é responsável pela hidrólise da acetilcolina
Prolongam o efeito da acetilcolina (Ach)
A ach tem 2 regiões de ligação à enzima colinesterase:
Ligação iónica ao resíduo de aspartato
Ligação de H ao resíduo da tirosina
A histidina e a serina estão envolvidas no mecanismo de hidrólise
Existe duas bolsas hidrofóbicas que acomodam os residuos de metil
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Fármacos anticolinesterase
Existem 2 grandes grupos:
Carbamatos ou uretanos
Agentes organofosforados
Carbamatos: temos como exemplo a fisostigmina que é usado no tratamento do glaucoma
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Região hidrofóbica
É importante para se ligar à região aniónica da enzima
Responsável pelas propriedades inibitórias do composto
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Análogos da fisostigmina
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Miotina: pode atravessar a barreira hemato-encefálica como base livre provocando efeitos secundários devido à sua ação no SNC
Neostigmina: É mais estável que a miotina dado que o grupo carbamato tem dois grupos metilo. 
É usada na Miastenia grave
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Estabilidade da neostigmina relativamente à miotina
Mecanismos
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Compostos organofosforados
Gases dos nervos o sarin e o diflos 
Inibem a a acetilcolinesterase por fosforilação irreversível nos resíduos de serina
Enzima está permanentemente bloqueada, Ach não pode ser hidrolisada, SNP é permanentemente estimulado o que conduz à contracção do músculo esquelético
Ecotiopate fármaco que é organofosforado usado no tratamento do glaucoma
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Insecticidas
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São metabolizados e só depois se ligam à enzima acetilcolinesterase e causa a morte.
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Antídoto - Pralidoxima
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 O objectivo do antídoto é hidrolisar a ligação fosfato-serina. Trata-se de uma ligação forte
 Os fosfatos podem ser hidrolisados por hidroxilamina.
 A hidroxilamina é muito tóxica pelo que não pode ser administrada a humanos. Surge a pralidoxima
 A pralidoxima liga-se ao sitio aniónico da enzima.
 Propam é um pró-farmaco que depois de oxidado forma a pralidoxima. Tem a vantagem de passar a barreira hemato-encefálica 
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Fármacos inteligentes
Doença de Alzheimer: caracteriza-se pela perda de memória, deterioração intelectual e mudança de personalidade. Pensa-se que a causa possa ser a destruição de neurónios no cérebro (incluindo receptores colinérgicos) 
Os fármacos usados têm que atravessar a barreira hemato-encefálica e inibir a acetilcolinesterase
A tacrina foi o 1º Fármaco a ser administrado contudo era muito tóxico.
A rivastigmina veio a ser aprovada tendo efeitos benéficos sobre a cognição, memória, concentração e habilidade funcional.
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