AULA 02 E 3 PARKISSON E NEUROFISIOLOGIA

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FARMACOLOGIA II
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS- 16.08
As doenças neurodegenerativas....... QUADRINHO AZUL
Parkison: 
Ocorre a bradicinesia que é a lentidão dos movimentos
Rigidez musculas
Tremor em repouso (segurando um copo)
Comprometimento do equilíbrio postural (distúrbios da marcha e queda)
Geralmente idiopática
Perda dos neurônios dopaminérgicos (produtores de dopa, pensar no neurônio pré-sináptico) pigmentados da substancia negra (Corpúsculo de Lewis)
Os sintomas aparecem com perda de 80-90% dos neurônios 
Com a progressão da doença pode ficar em um estado rígido e acinético e complicações de morbidade.
O grande problema está na via nigro-estriatal.
Os neurônios acometidos são localizados na região estriado, onde os neurônios produzem os receptores excitatórios do tipo D1 e inibitório D2. No parkison além da produção de dopa ele não produz receptores dopaminérgicos.
Tanto D1 e D2 estarão nos neurônios talâmicos que funcionam como estimulador do córtex motor, então ele sofre ação excitatória e inibitória;
Na via direta vao ter o impulso saindo do putamen chegando no núcleo chamado GPI. Do GPI vai direto para o tálamo, daí o nome de via direta. (Putamen GPi Tálamo)
Na via indireta o impulso também sai do putamen porem passa pelo GPe, depois para no núcleo subtalamico, indo pra GPI, do GPi vai para o tálamo, por isso é a via indireta. (Putamen GPe NST GPi Tálamo)
Essas vias são o fisiológico do movimento.
Os neurônios localizados no putamen são gabaergicos (ele é inibitório então vai inibir ou GPi ou GPe)
(Putamen (GAPA) GPi (GAPA) Tálamo (GLUTAMATO)
Inibindo o GPi ele não consegue inibir o tálamo então o tálamo vai produzir glutamato que é excitatório por isso a via direta permite o movimento. VIA DO MOVIMENTO
Na via indireta Putamen (GAPA) GPe (GAPA) NST (GLUTAMATO) GPi (GABA) Tálamo (GLUTAMATO)
Na indireta inibe o movimento pos o GPi sendo estimulado produz um neurotransmissor inibitório inibindo o tálamo, inibindo o movimento. Precisamos dessa via naturalmente.
Na via direta apresenta neutransmissores D1 (excitatório)
Por isso o gaba vai saber qual via vai seguir devido a dopamina, a dopamina que direciona isso. A dopamina sai da substancia negra.
A DOPAMINA GUIA QUAL VIA VAI PEGAR. SE A DOPA LIGA A D1 O PLUTAMEN PEGA A VIA DIRETA. SE A DOPA LIGA A D2 E PEGA VIA INDIRETA.
No meio da via direta e indireta está acetilcolina, se houver um excesso de Acetilcolina, apesar dela ser excitatória, ela estimula a via indireta.
FARMACOS:
DROGAS QUE SUSBTITUEM A DOPAMINA: levodopa (dopamina) concomitante do inibidor da dopa-descarboxilase (enzima que degrada a dopamina, pois a levadopa não é bem absorvida pois há muita perca no TGI. O conjunto desses dois fármacos aumenta a dopa com isso a via direta vai ser priorizada. Também é usado Entacapone (inibidor da COMT- que também é uma enzima que degrada dopa).--> AUMENTAM A CONCETRAÇÃO DE DOPA 
FARMACOS:
DROGAS QUE SUBSTITUEM A DOPAMINA: levadopa (dopamina sintética) com o uso concomidante do inibidor da dopa-descarboxilase de ação periferiaca (carbidopa) e Entacapone (inibidor da COM-Catecol O-metiltransferase- enzima que degrada dopa)
DROGAS QUE IMITAM A AÇÃO DA DOPAMINA: Bromocriptina e pergolida (agonista dopamineirgicos)
INIBIDORES DA MAO: Uma das enzimas que degrada a dopamina: Selegilina
DROGAS QUE LIBERAM DOPAMINA: Amantadina (inibe receptação de dopamina também)
ANTAGONISTAS DE ACH: benztropina, esse fármaco diminui a ACH favorecendo um equilíbrio.
Ex: ESQUEMA FOTO COM LEILA
A levadopa entra é degradada em dopamina no caso a mao degrada a dopamina se você usa selegina impede a MAO de agir. Na base da fenda sináptica libera a dopa. No caso a Amantina inibe a receptação mas estimula a liberação; Tambem há degradação da dopa pela COMT. O agonistas entra na fenda sináptica ligando aos receptores.
LEVADOPA
Percursora da dopamina
Atravessa a barreira hematoencefalica (atinge o SNC e periferia importante para o parkison)
Após a descarboxilação em dopamina de 90 a 96% administrada por via oral é rapidamente descarboxilada na periferia
Cerca de 75% respondem bem.
A eficácia: melhora com os inibidores das enzimas da L-aa SLIDE... domperidona remédio pra gazes não usar junto
Usar.... slide
No parkisson há diminuição do movimento ou seja bradiscinesia pois diminui da dopamina e vai levar a inibição da via direta D1.
A estratégia de tratamento é aumentar a dopa e diminuir a Ach.
A L-dopa... slide.... 19’ substancia negra.
A L dopa é a dopamina sintética que vai sofrer alçao de enzimas e vai transforma em dopa ai ela não consegue atravessar a barreira hematoencefalica no TGI mas MINHA PERGUNTA 25” MUITO BOM
Gráfico : discinesia e bradicinia 
Os efeitos adversos da levadopa: 
Discinesia: slide
On-Off: causa hipocinesia e rigidez, ocorre mudança brusca do estado de movimento sem que haja relato com o horário de tomada do medicamento
AGOSNISTA DO RECEPTOR DA DOPA
Bromocriptina- Parlodel
Pra... slide
Uma outra oção de tratamento é com agonista de receptor de dopa
Não tem metabolização pois ele entra direto na fenda
Eles independem da conversão enzimática como na leva dopa
Atuam em receptores D2 inibitorios
As vantagens é que não necessitam de conversão enzimática ou capacidade de atividade neuronal
ELE MODOFICA A AÇÃO DA DOENÇA
Ação mais prolongada
Ele reduz a liberação endógena de neurotransmissor
Efeitos adversos: náusea, cefaleia,cansaço, vômitos, alucinações e sonolência irresistível (cuidado com acidentes automobilísticos)
Diminui D2
Os efeitos adversos que ocorrem são mais em vias mesolimbicas e mesocortical.
FACILITADOR DA LIBERAÇÃO DE DOPA
Amantadina- Mantidan
Mecanismo de ação: provoca liberação de dopa na fena e retarda a receptação da dopa pelos neurônios e também tem efeitos sobre os receptores de D2 (diminui )
Efeitos adversos semelhante a levadopa
INIBIDOR IRREVERSIVEL DA MAO-B
Selegilina: delaprin, eleprein e nia
A MAO-B predomina na região dopaminérgica do SNC
Ela impede a metabolização da dopa e gera metabolitos como... slide
Efeitos adversos: discinesias, alterações mentais, cefaleia e alterações no TGI.
FARMACOS ANTICOLINERGICOS
Biperideno- akineton e cinetol
Triexafenidila- artane
Mecanismo de ação: bloqueia os receptores muscarinicos
São mais eficazes no tremor que na rigidez e bradicinesia
Melhora a silarorreia
Efeitos adversos: slide
CASO 01
Levadoma