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★ A ORIGEM DOS VÍRUS O que surgiu primeiro? A célula ou o vírus? O que se sabe é que todas as teorias são ligeiramente possíveis, mas nenhuma foi comprovada ou confirmada. Essa pergunta é um eterno mistério: 1. A progressiva, ou escapada, hipótese que afirma que os vírus surgiram a partir de elementos genéticos que ganharam a habilidade de se mover entre as células; 2. A regressiva, ou redutiva, hipótese que afirma que os vírus são restos de organismos celulares; 3. A hipótese virus-first que afirma que os vírus co-evoluíram com seus atuais anfitriões celulares. 1) A Hipótese Progressiva Segundo esta hipótese, os vírus se originaram através de um processo progressivo. Elementos genéticos móveis, pedaços de material genético capazes de se mover dentro de um genoma, ganharam a habilidade de sair de uma célula e entrar em outra. ● Podemos especular que a aquisição de algumas proteínas estruturais poderia permitir o elemento sair de uma célula e entrar em uma nova, tornando-se um agente infeccioso. PROBLEMA: Como isso ocorreu? Como teriam surgido? 2) A Hipótese Regressiva Microbiologistas geralmente concordam que certas bactérias que são parasitas intracelulares obrigatórios, como espécies de Chlamydia e Rickettsia evoluíram a partir de ancestrais de vida livre. De fato, estudos genômicos indicam que as mitocôndrias das células eucarióticas e Rickettsia prowazekii podem compartilhar, um ancestral comum de vida livre. Segue-se, então, que os vírus existentes podem ter evoluído a partir de organismos, possivelmente livre-vivos mais complexos que perderam a informação genética ao longo do tempo, à medida que adotou uma abordagem parasitária para replicação. Segundo os defensores desta hipótese, os organismos autônomos inicialmente desenvolveram uma relação simbiótica. Ao longo do tempo, a relação virou parasitária, a medida que o organismo tornou-se mais e mais dependente da outro. Como o parasita uma vez livre tornou-se mais dependente do hospedeiro, ele perdeu genes previamente essenciais. Eventualmente, ele foi incapaz de se replicar independentemente, tornando-se um parasita intracelular obrigatório, um vírus. PROBLEMAS: - não se conhecem formas intermediárias entre células e vírus. - Sem similiaridade funcional e estrutural entre as partículas virais e os demais parasitas intracelulares. - Haveria troca de genes nesse processo, que não seriam possíveis. Não há hoje nenhuma similaridade gênica ou partes iguais entre uns e outros. 3) Hipótese Virus-First (ou descendentes de replicons) Ambas as hipóteses; progressivas e regressivas, assumem que as células existiam antes vírus. Mas se os vírus existiram primeiro? Recentemente, vários investigadores propuseram que os vírus podem ter sido as primeiras entidades replicadoras. Postularam que existiam vírus em um mundo pré-celular como unidades de auto-replicação. Ao longo do tempo estas unidades, argumentam eles, tornaram-se mais organizadas e mais complexas. Eventualmente, as enzimas para a síntese das membranas e paredes celulares evoluiu, resultando na formação de células. Os vírus, então, podem ter existido antes de bactérias, archaea, ou eucariontes ou então co-evoluído com as mesmas. Os primeiros vírus teriam sido, na verdade, viróides (uma pequena molécula de RNA circular fechada) com poder patogênico. Teriam começado a usar a maquinaria de replicação da célula hospedeira somente depois de um tempo, como forma de se estabilizarem e permanecerem no meio. SUPORTES A HIPÓTESE (e a tornam mais aceita): - A maioria dos biólogos concorda hoje que as moléculas replicadoras primeiro consistiram de RNA, e não de DNA; - Algumas moléculas de RNA, ribozimas, exibem propriedade de catálise; - Talvez, moléculas de RNA simples de replicação, existentes antes da primeira célula formada, desenvolveu a capacidade de infectar as primeiras células. ➔ CONSIDERAÇÕES SOBRE AS HIPÓTESES: ● A hipótese de “virus-first” é a mais aceita, porém denota um “problema”. Esses viróides primitivos estariam se formando e se desfazendo com grande facilidade antes de entrarem em relação com as células, por conta da sua grande sensibilidade a alterações do meio (temperatura, pH, salinidade, etc). A partir do momento que começaram a interagir com as mesmas, conseguiram se estabelecer no meio, por conta de uma maquinaria dedicada a replicação (e bem menos sensível ao meio) A pergunta que fica é: Mas como eles se mantiveram ao longo desse tempo todo? Quais foram seus mecanismos de resistência? ➔ Diferenças entre vírus envelopado X vírus não-envelopado - Envelopado precisa de umidade/muco/partícula para se manter viável, por conta do envelope lipídico. No período de inverno, as temperaturas mais baixas (e a menor evaporação) ajudam a conservar essas partículas e, portanto, os vírus. São degradados, então, mais facilmente. - Não-envelopados permanecem viáveis por muito mais tempo, podendo até se cristalizarem e permanecerem infecciosos. Têm maior resistência a temperatura e ao pH. Pela sua estrutura ser proteica e com várias formas diferentes (como a helicoidal e complexa), podem ser comparadas até a uma bola de futebol (é resistente justamente por ter uma estrutura não-contínua, “costurada” e de material forte). Dessa forma, os fatores que mais afetam a viabilidade dos vírus são: 1. Variações extremas de temperatura, pH, raios UV, salinidade, umidade etc. 2. Alterações estruturais: por ter uma estrutura de capsídeo muito bem conectada/costurada/interligada e por nada estar “solto” dentro dele, mesmo as pequenas alterações em uma parte do vírus são capazes de levar a alteração do resto, como uma reação em cadeia. OBSERVAÇÃO: Como eliminá-los (técnicas de assepsia): envelopados: álcool 70% basta não-envelopados: água sanitária 1% ou 2% (hipoclorito de sódio) ★ NOMENCLATURA e CLASSIFICAÇÃO O vírus pode ser simples, mas a sua complexidade real se encontra na interação com o indivíduo hospedeiro (células, bactérias, plantas) que podem ser bem diferentes. Quanto eles estão alterando sistemicamente esses indivíduos? O material genético (DNA ou RNA) e o tipo do hospedeiro é que darão as bases para a diferenciação e classificação dos vírus. Toda a alteração a maquinaria celular do hospedeiro será causada justamente pelo genoma viral, que será desvirtuada em prol da propagação do vírus. ➔ O vírus consiste em justamente parasitas intracelulares obrigatórios e genéticos (levam a alterações no ciclo celular, a partir do seu genoma infectante) ❏ O SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO ● Segue um modelo de organização de organismos vivos, mas não a nomenclatura em si, que é diferente. ● Os critérios de classificação podem ser: 1. ÁCIDOS NUCLEICOS: a. DNA ou RNA? b. Dupla-fita (ds) ou simples fita (ss)? c. Positivo ou negativo? d. Tem transcriptase reversa ou não? 2. ESTRUTURA DO VÍRUS: a. Capsídeo viral - é icosaédrico? é helicoidal? é complexo? b. Tem envelope? ● ICTV (comitê internacional de taxonomia de vírus) é o órgão responsável por atualizare revisar as classificações taxonômicas de vírus ● Hoje em dia temos 9 ordens virais descritas, com várias famílias. ○ Ainda existem aqueles que são classificados só por gênero! ● Segue um modelo de organização de organismos vivos, mas não a nomenclatura em si, que é diferente. ○ Maior nível de organização taxonômica: ordem. ○ Menor nível: variantes de espécies virais. Temos cepas e mutações, com classificações A, B, X, 123. Etc ❏ A CLASSIFICAÇÃO TAXONÔMICA ● Organização taxonômica e terminações Ordem: -virales Família: -viridae Sub-família: -virinae Gênero: -virus Espécie: NOME ● Importantes para destacar: 1. ORDENS: a. Caudovirales: vírus que tem cauda → bacteriófagos. b. Mononegavirales: ácidos nucleicos com RNA simples fita e negativos. 2. FAMÍLIAS: a. Virgaviridae: hospedeiros são vegetais - fitovirus b. Rhabdoviridae: víus generalistas com variedade de hospedeiros (plantas, animais, bactérias). Cada gênero subsequente vai ser correspondente a um tipo de hospedeiro. ex: vírus da raiva - em forma de bala 3. GÊNEROS: a. t4likevirus: assim com todos os bacteriófagos, eles tem uma letra e um número associados. b. Tobamovirus: tem como principal representante o vírus do mosaico do tabaco (TMV). O nome dos gêneros dessa familia pode ser referente ao tipo de planta infectada e ao tipo de alteração que causa/sintoma. ex: virus do nanismo amarelo da cevada virus do vira-cabeça do tomateiro virus do mosaico dourado do feijoeiro virus Y da batata (exceção) mosaico: algumas áreas da planta ficam sem clorofila (clorótidas) e ficam amareladas >> folhas ficam manchadas. virus da necrose da alface: deixam pontos necróticos (necrose) em toda a área da folha. 4. ESPÉCIE: não é binomial, como nos seres vivos. REPLICAÇÃO VIRAL ● Pode acontecer com MOs e células de seres multicelulares ● Atenção para a forma que falamos sobre o ciclo replicativo viral! Não existe “reprodução viral”. Não é um ser vivo! As etapas da replicação estão a seguir: 1) ADSORÇÃO Todos os vírus fazem a adsorção, exceto os fitovírus → tem estratégias de entrada diferentes, já que a parede celular das plantas é bem espessa. ➔ a infecção se dará de forma externa, por formas mecânicas de entrada (quando há uma lesão, vetor ou corte) ou entre indivíduos (entre células vizinhas, via plasmodesmos, que são as junções comunicantes das plantas). Para os vírus envelopados + espículas OU só com capsídeo: ● Essas estruturas se liguem aos receptores celulares do alvo. ● CAPSIDEO: Atenção para a não-complementariedade entre os dois → estrutura viral e célula se influenciam estruturalmente de modo que, tanto a proteína viral, quanto o receptor, ficam deformados. Isso irá levar a uma sinalização interna (tanto no vírus quanto na célula hospedeira). ● Como os vírus co-evoluíram com as células hospedeiras, eles só tem capacidade de interagir com esses receptores especificamente. Se o vírus não for específico com tal célula, o vírus não vai causar nenhuma alteração → ele tem tropismo por algumas células e por outras não. ou seja, é o tipo de receptor é que vai determinar se a célula será infectada ou não. ● Se ela apresenta receptores específicos para a interação com o vírus, a célula é considerada “suscetível”. Se ela apresenta fatores que permitam a replicação eficiente do vírus, ela é chamada de “permissiva”. ● Alguns vírus podem ter receptores em quase todos os tecidos ○ Vírus do sarampo: pode infectar células epiteliais, do pulmão, etc ○ Os outros vírus, como o HIV é mais restrito. Infecta células contendo CD4, como os linfócitos e macrófagos 2) PENETRAÇÃO/DESCAPSIDAÇÃO/DESNUDAMENTO ● Exposição do ácido nucleico e remoção do capsídeo a) injeção → bacteriófagos (exclusivo) I. Adsorção e especificamente pelos receptores bacterianos. Lig é reversível. II. Aproximação da base até a parede. Ligação é estável e irreversível III. Bainha retrátil/cauda se contrai e aproxima o corpo-capsídeo da parede celular. Ao mesmo tempo, uma estrutura oca (como um cano) sai da base e cria um furo na parede celular, para a passagem do acd nucleico, proteínas de lise e proteínas carreadoras. IV. O ácido nucleico (e outros conteúdos - enzimas, proteínas) entram na célula hospedeira como que por impulsão da bainha, indiretamente (como uma injeção). b) translocação → não-envelopados Por meio de uma deformação estrutural, decorrente da ligação do capsídeo aos receptores, há uma desestabilização do capsídeo e a indução da exposição de uma ponta hidrofóbica no vírus. Essa ponta irá formar um poro na parede bacteriana para a passagem do ácido nucleico (e outros componentes). c) endocitose i) não-envelopados (não mediado por receptor): 1. Adsorção seguida de sinalização de citoesqueleto para envaginar a MP e executar o processo de endocitose. Proteínas clatrinas irão ajudar no processo de formação de um endossomo (são parte do citoesqueleto e ajudam a dar estabilidade ao endossomo). 2. Mesmo estando dentro da célula, o vírus ainda não se encontra em contato com a maquinaria celular. Ao mesmo tempo, o endossomo vai se interiorizando na célula (deslizando pelo citoesqueleto) e encontra um meio bem mais ácido do que nas “bordas” da célula. Por isso, bombas de prótons da membrana do endossomo começam a agir para equilibrar o pH do interior do endossomo. Ou seja, irá ocorrer também a acidificação do mesmo. Pode haver associação a uma lisozima. 3. ↓ pH no endossomo ⇒ instabilidade do capsídeo ⇒ exposição de pontas hidrofóbicas ⇒ formação de poros no endossomo ⇒ lise 4. Liberação de todo o material. É UM PROCESSO CHAMADO TAMBÉM DE PH-DEPENDENTE ii) envelopados (mediados por receptor) Semelhante ao processo anterior, porém: 1. A adsorção se dá por meio das espículas. 2. O vírus envelopado será endocitado com o envelope inteiro. 3. Mesmo processo de endocitose e interiorização. 4. A acidificação do endossomo em que se encontra vai expôr partes hidrofóbicas (que são proteínas de fusão) que levarão a lenta fusão entre as membranas (envelope e do endossomo) e a saída do A.N. d) fusão de membranas ● Esse processo depende de uma glicoproteína presente no envelope viral, chamada de “proteína de fusão”. Ela interage com a MP, permitindo a fusão das membranas e, consequentemente, a passagem do nucleocapsídeo parcialmente degradado/desestabilizado (mais fácil para liberar o A.N.). ○ A proteína de fusão pode agir direto ou necessitar de um co-receptor que quebre parte da espícula, para expôr a porção proteica hidrofóbica. ● O envelope viral não fará diferença na membrana celular, pelo fato de se acoplar e se misturar muito bem. O problema é quando a membrana passa a expressar espículas em excesso na MP, devido a replicação viral. ● Espícula ou parte dela é uma proteína de fusão. Ao interagir com receptores da membrana plasmática, essa glicoptn vai promover a fusão entre membranas. ● Ao se aproximar da MP, ela penetra nela, causando a desestabilização de proteínas de matriz → passa o nucleocapsídeo ➔ HIV:1ª etapa: reconhecimento; mediada por gp 120 2ª etapa: entrada; mediada por gp 41 ● a glicoptn da espícula (gp120) se liga ao receptor celular CD4 e depois com o co-receptor (CCR5 ou CXCR4) → mudanças conformacional expõe porções hidrofóbicas como a proteína de fusão (gp41) → fusão da MP e envelope viral com liberação do nucleocapsídeo ● essa fusão é gradativa: as membranas vão se aproximando lentamente. Forma hemifusão, fusão completa. ● INIBIÇÃO DO HIV: medicamento T20, peptídeo que impede a aproximação das membranas, porque atua sobre gp41 → impede que o “saca rolha” se condense. ➔ HERPESVIRUS gb: proteína de fusão gcs: proteína de estabilidade (adsorção) - lembrar que sempre há entrada do nucleocapsídeo e outras moléculas. - deslizamento pelo citoesqueleto e entrada em contato com o núcleo, através de poros nucleares via interação com α-TIF - o capsídeo fica retido no poro celular e só entra no núcleo o AN 3) REPLICAÇÃO/TRADUÇÃO ● Replicação do genoma → transcrição → tradução proteica ● A TRADUÇÃO: ○ produção de proteínas ○ formação de capsídeos de enterovírus (ex poliovírus) - proteínas : VT0, VT1 e VT3. - Juntas formam triângulos (coprâmero) → pentâmero → capsídeo icosaédrico vazio. - o meio, o pH e a proximidade das moléculas permite a formação de complexos - Esse capsídeo é lisado em uma porção para a entrada do material genético. 5) MONTAGEM DO VÍRUS exemplo do poliovírus (capsídeo icosaédrico): ● após a formação do capsídeo + genoma, o VT0 é clivado em VT2 e VT4 por proteases. ● VT4 é mais interno e se liga ao A.N.; VT2 é a proteína que expõe a parte hidrofóbica e faz o poro na membrana ● A TRANSLOCAÇÃO: essa clivagem é essencial para que alguns vírus sejam infecciosos, como HIV; outros já são vírions SEM essa etapa. formação do capsídeo helicoidal ● proteínas de capsídeo formam discos que vão se sobrepondo e interagindo com o A.N. até formar a hélice completa. ○ ex TMV ○ após formar a estrutura, esse virus já é vírion (partícula completo infeccioso) 6) LIBERAÇÃO VIRAL ● fitovírus: plasmodesmos O vírus não sai da célula vegetal por causa do PC. Então se utiliza de junções comunicantes chamadas plasmodesmos para passar de 1 célula para outra ➔ codificação de proteínas de movimento que religam a proteínas de transporte celular que carrearão esse V pelo plasmodesmos (ancoramento) ➔ A passagem de 1 indivíduo para o outro é por meio de lesão, vetor ou manipulação. Se esse fitovírus atingir um vaso condutor será uma infecção sistêmica. ● nucleocapsídeo (cel animal): várias estratégias 1. Lise celular: devido a replicação viral, a célula aumenta a quantidade de partículas virais e diminui a produção de suas próprias moléculas. Esse desvio de matéria-prima e metabolismo causa seu comprimento. i. bem comum para os não-envelopados 2. Exocitose: sai por vesícula de golgi (sem e com envelope). Utilização de alguma membrana interna para formar envelope. 3. Brotamento: o nucleocapsídeo se aproxima do MP onde há espículas e sai com envelope do MP. ● bacteriófago: lise celular O fago codifica proteínas de lise que formarão poros na MP → desestabiliza o equilíbrio osmótico da célula no local da replicação → abertura dessa porção do procarionte Um fago deve ser capaz de codificar várias proteínas de lise devido às várias camadas da célula bacteriana. G- : MP + periplasma externo + cápsula (talvez)
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