AULA 4 - FARMACOLOGIA

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FARMACOLOGIA PARA ENFERMAGEM
Aula 04: Farmacocinética
AVANCE PARA FINALIZAR A APRESENTAÇÃO. 
Nesta aula vamos estudar:
 Importância da análise farmacocinética;
 Organização por compartimentos;
 Cinética de distribuição de um e dois compartimentos;
 Depuração de fármacos. 
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Eliminação de fármacos/depuração
 O conceito de depuração (clearence) é uma forma de expressar a taxa de excreção de ureia em humanos adultos, em termos de volume de sangue livre de ureia em 1 minuto; 
 A depuração de um fármaco pode ser definida de maneira análoga, como o volume de plasma do qual todas as moléculas do fármaco precisariam ser removidas por unidade de tempo para alcançar a taxa global de eliminação do fármaco do organismo; 
 Subsequentemente, a depuração da creatinina, em vez da de ureia, se tornou a medida clínica de rotina para indicar o estado de função renal por melhor refletir a taxa de filtração glomerular.
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Curvas concentração de fármaco versus tempo
A) Durante uma infusão intravenosa constante, a uma velocidade de mg/min, indicada pela barra horizontal, concentração plasmática C vai de zero ao valor de estado de equilíbrio; quando a infusão é interrompida, C declina em direção a zero; 
B) Após uma administração intravenosa em bolus (Q mh), a concentração plasmática aumenta abruptamente e, então, se reduz em direção a zero;
C) Dados do painel C plotados com a concentração plasmática em escala logarítmica. A linha reta indica que a concentração declina exponencialmente. A extraposição para a ordenada em tempo zero fornece uma estimativa de Co à concentração no tempo zero e, consequentemente, de V1 o volume de distribuição.
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Modelo farmacocinético de compartimento único
 É aplicável quando a concentração plasmática cai exponencialmente após a administração do fármaco.
Taxa de eliminação de fármacos = Cp X Cltot
A CLtot também pode ser estimada pela medida da concentração plasmática em intervalos estabelecidos a partir de uma única dose intravenosa em bolus de, digamos, Q mg.
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Comportamento previsto após a administração intravenosa
Os fármacos A e B diferem apenas quanto à constante de velocidade de eliminação Kel. 
A curva B mostra a evolução temporal da concentração plasmática para uma dose menor de B. 
A meia-vida (indicada pelas linhas tracejadas) não depende da dose. 
 Concentração linear; 
 Concentração em escala logarítmica.
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Comportamento previsto após a administração intravenosa
Os fármacos A e B diferem apenas quanto à constante de velocidade de eliminação Kel. 
A curva B mostra a evolução temporal da concentração plasmática para uma dose menor de B. 
A meia-vida (indicada pelas linhas tracejadas) não depende da dose. 
 Concentração linear; 
 Concentração em escala logarítmica.
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Efeito da absorção lenta de um fármaco sobre sua concentração plasmática
A) Comportamento previsto pelo modelo de compartimento único com um fármaco absorvido no intestino ou no local da injeção em diferentes velocidades. A meia-vida de eliminação é de 6 horas. As meias-vidas de absorção estão indicadas no diagrama (zero indica absorção instantânea, correspondendo à administração intravenosa). Repare que o pico da concentração plasmática é reduzido e retardado pela absorção lenta, e a duração da ação está um pouco aumentada;
B) Concentrações plasmáticas de aminofilina em seres humanos após a administração oral e intravenosa de doses iguais.
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Modelo farmacocinético de dois compartimentos
 É uma aproximação amplamente utilizada na qual os tecidos são agrupados como um compartimento periférico; 
 As moléculas do fármaco podem entrar e sair do compartimento periférico apenas por meio do compartimento central, que usualmente representa o plasma ou algum espaço extravascular (alguns fármacos com distribuição rápida).
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Cinética da eliminação do diazepam em seres humanos após uma dose oral única 
O gráfico é uma representação semilogaritmica da concentração plasmática versus tempo. Os dados experimentais (símbolos pretos) seguem uma curva que se torna linear após cerca de 8 horas (fase lenta); 
Colocando-se o desvio dos pontos iniciais (área sombreada salmão) dessa linha, nas mesmas coordenadas (símbolos vermelhos), obtém-se a fase rápida; 
Esse tipo de decaimento com dois componentes é consistente com o modelo de dois compartimentos, sendo obtido com muitos fármacos.
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Comparação entre cinéticas de não saturação e de saturação para fármacos
Os fármacos foram administrados por via oral a cada 12 horas. 
 As curvas mostram um fármaco imaginário, semelhante à fenitoína, um fármaco antiepiléptico, em sua dose mais baixa, mas com cinética linear. As curvas para a cinética de saturação são atingidas em alguns dias, e são diretamente proporcionais à dose; 
 As curvas para a cinética de saturação são calculadas a partir dos parâmetros farmacocinéticos conhecidos da fenitoína. Observe que o equilíbrio não é atingido com doses maiores de fenitoína e que um pequeno aumento na dose resulta, depois de algum tempo, em um efeito desproporcionalmente grande na concentração plasmática. Com a cinética linear, a concentração plasmática no equilíbrio é diretamente proporcional à dose. 
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Distribuição das concentrações plasmáticas individuais de dois fármacos em humanos
Concentração plasmática de salicilato 3 horas após dose oral de salicilato de sódio; 
Concentração plasmática de isoniazida 6 horas após dose oral. 
Note os valores normalmente distribuídos para o salicilato
comparados à distribuição bimodal da isoniazida. 
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A incidência de hipersensibilidade ao abacavir reduzida pelo mapeamento farmacogenético
No estudo PREDICT-1 (MALLET et al., 2008), pacientes foram selecionados aleatoriamente para tratamento-padrão (grupo-controle) (C) ou mapeamento farmacogenético prospectivo (grupo experimental) (E); 
Todos os indivíduos do grupo-controle foram tratados com abacavir, mas somente aqueles do grupo experimental, que eram HLA-B 5775 negativos, foram tratados com abacavir; 
Existiram dois resultados predefinidos: reações de hipersensibilidade clinicamente suspeitas [A] e reações clinicamente suspeitas que foram imunologicamente confirmadas por um teste positivo a adesivo [B1];
Ambos os resultados favoreceram o grupo experimental(P < 0,0001). 
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Efeito do haplótipo VKOR e genótipo CYP2C9 na dose de varfarina
186 pacientes em tratamento prologado com varfarina que já tinham sido estudados para CYP2C9 foram analisados, retrospectivamente, para variantes genéticas de VKOR; 
O haplótipo VKOR, assim como o genótipo CYP2C9, influenciou a dose média de varfarina (que tinha sido ajustada para tingir a INR terapêutica): 
A) haplótipos 1 e 2;
B) haplótipos7, 8 e 9
A/A, A/B e B/B representam combinações de haplótipos1/1 representa homozigotos CYP2C9 tipo selvagem;
2 e 3 representam variantes do CYP2C9.
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Referências:
KATSUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 12. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.
RANG, H. P.; DALE, M. M. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
SILVA, Penildon. Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002.
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VAMOS AOS PRÓXIMOS PASSOS?
 
Organização do SNA;
Síntese e liberação de neurotransmissores;
Ação de fármacos no SNA.
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