aula 23 Biossintese do colesterol

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BIOSSINTESE DO COLESTEROL
Funções não energéticas
Presente nas membranas celulares de animais
Origem: alimentos de origem animal (30% derivado da alimentação e 70% o próprio corpo produz - fígado)
Obtenção na forma livre
Transporte na forma de éster de colesterol
Importância
Síntese de sais biliares
Síntese de hormônios esteroides 
Síntese de membranas (principal função)
Síntese de vitaminas (D)
Locais de biossíntese
REL de todas as células do organismo
Fígado: exporta
Células intestinais
Gll suprarrenais
Gônadas
Precursor
Acetil-CoA
Intemediario importante
Isopreno: dá origem a todos os lipideos esteroides
Depende do tipo células o isopreno se converte em vários compostos, pode ou não se transformar em colesterol
Biossíntese (4 etapas)
1ª. Condensação: união de 3 Acetil-CoA, formando mevalonato (etapa regulatória, enzima ACAT)
Condensação de 2 Acetil-CoA, fomando AcetoAcetil-CoA
Condensação do Acetoacetil-CoA com mais um Acetil-CoA, formando HMG-CoA
HMG-CoA é reduzido pelo (2)NADPH formando Mevalonato
Enzima regulatória HMG-redutase
2ª. Formação do isopreno ativado: fosforilações do mevalonato por 3ATP fromando isopentenilpirofosfato
3 fosforilações consecutivas do mevalonato, com liberação de 1ATP e um CO2
Delta-3-isopentenilpirofosfato 
Dimetilalipirofosfato 
3ª. Polimerização do isopreno em esqualeno: junção de monômeros de isopreno para formar um composto de 30C para formar esqualeno
1ª reação: condensação dos dois isômeros, formando geranilpirofosfato (10C)
2ª: adição de mais um isopentenilpirofosfato, formando farnezilpriofosfato (15)
3º condensação de 2 farnezilpirofosfato, fomando o esqualeno (30C)
Gastando NADPH
4ª: esqualeno é oxidado para formar esqualeno-2-3-epoxido (adição de O)
4ª. Ciclização do esqualeno em núcleo esteroide: oxidações, remoções de ligações, remoções de metilas, fomando o anel esteroide
Em animais o esqualeno-2-3-epoxido é fechado pelas enzimas ciclases até formar colesterol
Em plantas o esqualeno da origem ao estigmasterol
Em fungos da origem ao estigmasterol
Caminhos do colesterol (fígado)
Incorporado a memb do hepatócito
Maior parte é exportada:
	Transformada em colesterol biliar para ser eliminada (colestanol e coprostanol)
	Transformado em acidos biliares
	Exportação na forma de ester de colesterila
	Síntese de vitamina D
	Síntese de hormônios
Transporte do colesterol
Através da VLDL
Depois LDL
HDL faz transporte reverso (pois tem a LCAT, que junta o colesterol com a lecitina)
Captação do colesterol estracelular
Chega na forma de LDL que se encaixa no receptor, que são englobados pela célula
Enzimas lisossomais degradam e incorporam o colesterol a hormônios...
Regulação da biossíntese do colesterol
HMG-CoA redutase: enzima regulada por insulina (ativa) e glucagon (desativa). Metabolitos do colesterol podem inibir a enzima (nível hepático)
Endocitose mediada por receptor: Regulação no nível da captação do colesterol pelo receptor de LDL (quanto mais LDL menos receptores)
Isopreno é o primeiro divisor de águas, esqualeno é o segundo divisor de águas
AMINOACIDOS
Animais carnívoros podem obter 90% da energia vinda dos AA
Durante o turn-over de proteínas (renovação) – todos os AA não ocupados serão oxidados para obtenção de energia
AA em excesso a partir da dieta – AA não são armazenados
Jejum prolongado ou diabetes não tratado onde a glicose não está disponível
OXIDAÇÃO
Grupo amino é separado do esqueleto carbônico (cetoacido)
O grupo amino vai para o ciclo da ureia (excreção para não se transformar em amônia)
O cetoacido pode ser completamente oxidado pelo ciclo de krebs e cadeia resp, formando CO2 e Agua ou servir de substrato para a gliconeogenese ou até ser oxidado em CO2 e H2O 
AA liberados por todos os tecidos tem como destino o fígado (onde ocorre o ciclo da ureia e a gliconeogenese)
CICLO DA UREIA 
destino do grupo amino derivado de AA qe não serão mais utilizados pelo organismo
1ª etapa do catabolismo de AA: coleta dos grupos amino por reações de transaminações e desaminações
Pode ocorrer com proteínas da dieta ou de tecido extrahepaticos
AA da dieta: 
chegam do intestino ao fígado através da veia porta
1º. transaminação (transferência do grupo amino de um AA para o outro – aminotransferases ou transaminases com ajuda da vitamina B6) Alfacetoglutarato é o receptor dos grupos amino dos AA, que forma o glutamato e um alfacetoacido (que vai pro ciclo de krebs...) 
2º. desaminação oxidativa do glutamato: oxidação do glutamato (NADPH) em um intermediário instável e é desaminado em alfacetoglutarato (que volta para a reação de transaminação) 
degradação de proteinas endógenas nos tecidos extrahepaticos
cérebro: AA sofrem transaminação e formam glutamato nos neurônios
1ª:nas celulas nervosas glutamina-sintetase fosforila o glutamato, formando um intermediário que recebe um grupo amino, formando a glutamina, que vai para o fígado
2ª: glutamina sofre a ação da glutaminase, que remove um dos grupos amino que vai direto para o ciclo da ureia. O grupo amino que resta no glutamato é retirado pela enzima glutamato-desidrogenase
Principal forma de transporte de grupos amino de aminoaciods derivados do sistema nervos central é a glutamina
Musculo: AA são transaminados de alfacetoglutarado em glutamato, que é levado até o figado através da transaminação do glutamato com o piruvato, em alanina e alfaacetoglutarato
Alanina sofre transaminação, doa seu grupo amino para o alfacetoglutarato, formando piruvato (já no fígado). Alfacetoglutarato+grupo amino = glutamato que sofre desaminação através da glutamato desidrogenase
Piruvato derivado dessa reação vai para a gliconeogenese