Prova 1 Fármaco

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Prova 1 Fármaco:
Farmacocinétia: é a ciencia que estuda as interações entre os compostos químicos com o organismo vivo ou sistema biológicoo, resultando em um efeito maléfico (tóxico) ou benéfico (medicamento).
Obs: tudo que não esteja no seu fisiológico, terá efeitos colaterais.
É o estudo qualitativo e quantitativo do movimento do fármaco no nosso organismo.
Absorção: local de administração plasma ( obs: adm. Intravenosa não tem absorção)
Distribuição: plasma tecidos
Biotransformação: modificação da droga pelo metabolismo. Principal sítio: fígado. Quando a biotransformação precede a distribuição é chamada de “pré-sistêmica” ou de “primeiro passo metabólico”. 
Excreção: saída da droga, como tal, para meio externo principal sítio: rins. 
1º momento: absorção é maior
2º momento: platô ( quantidade de fármaco que entra é a mesma que sai)
3º momento: não tem mais absorção, somente D, B e E 
Tempo para início do efeito
Duração do efeito tóxico
Duração do efeito terapêutico
Obs: alergia= inflamação= reação de hipersensibilidade
Absorção: para atravessar as barreiras celulares (ex: mucosa gastrintestinal, túbulo renal, barreira hematoencefálica, placenta), os fármacos devem atravessar membranas lipídicas. Os fármacos atravessam as membranas lipídicas principalmente por difusão passiva e transferência mediada por transportadores. A lipossolubilidade de um fármaco é o principal fator que determina a taxa de difusão passiva através das membranas. O peso molecular é menos importante. Muits fármacos são ácidos ou bases fracas; seu estado de ionização varia com o pH, de acoro com a equação. Com ácidos ou bases fracas, apenas a especia apolar ( a forma protonada de um acido fraco ou a forma não protonada de uma base fraca) pode difundir-se através de membranas lipídicas; isso acarreta à partição do pH. A partição do pH significa que os ácidos fracos tendem a acumular-se em compartimentos com pH relativamente alto, enquanto as bases fazem o oposto. O transporte mediado por transportadores (ex: tubulo renal, barreira hematoencefálica, epitélio gastrintestinal) é importante para alguns fármacos que são quimicamente semelhantes a substâncias endógenas. 
Tipos de transporte através das membranas:
Lipídico (difusão simples) a mais importante. Sem gasto energético e bem rápida. Passa facilmente pelas barreiras da membrana. 
Canal aquoso: poros 0,4 nm, pm< 150, h20, ureia e metanol. Do meio extracelular para o intracelular. Obs: os fármacos não passam por canal aquoso, por serem muito grandes. 
Transportador: moléculas grandes/ hidrossolúvel extracelular, competição/saturável. Gasto de energia.
Pinocitose (endocitose): maior peso molecular, nem o transportador consegue, então ocorre a endocitose. Toxina botulínica, insulina. Invaginação da molécula, fazendo uma vesícula, aberta dentro da célula.
Parâmetros para velocidade de travessia de substâncias alteradas pela natureza do fármaco:
Quanto menor o peso molecular, mais rápido passará pela membrana
Solubilidade: medida pelo coeficiente óleo/água. Quanto mais lipossolúvel, mais rapida é a difusão e mais rápida a absorção do fármaco
OBS: quando o fármaco é muito lipossolúvel ele não consegue passar pela membrana por ter muita afinidade, sendo diluído na membrana, podendo ocasiosar a saturação de toda a membrana. Ou seja, até uma lipossolubilidade extrema, o fármaco lipossolúvel é o que passa mais rápido pela membrana. 
Ionização: 
 
Ácido fraco e base fraca dependem do meio. ( 0 ácido 7 básico 14)
Ex: um ácido fraco num ambiente ácido é conjugado e passa por difusão simples. Quando está num ambiente básico permanece ionizado e preso na membrana. 
Pka: sempre que falar de pka significa que 50% do fármaco está ionizada.
Ex: ácido fraco, ph do meio 5, pka=3,5. Este fármaco vai ser bem absorvido? Com velocidade alta? Como o ambiente é básico, o ácido fraco tenta deixar o meio mais ácido, doando o H+ para o ambiente, ficando ionizado e perdendo a sua velocidade de absorção.
Ex: base fraca, ph do meio 7,5, pka= 8,5. Base fraca em ambiente ácido? Já que o meio está ácido a base se conjuga com o h+ ficando conjugada, não passando pela membrana por ds. 
Observações: a ligação saturável ás vezes leva a uma relação não-linear entre a dose do fármaco e a concentração de sua porção livre (ativa). Uma extensa ligação proteica retarda a eliminação do fármaco (meabolismo e/ou filtração glomerular). A competição entre fármacos pela ligação proteica pode, embora raramente, levar a interações medicamentosas clinicamente importantes. 
Vias de administração:
Enterais: oral/retal
Oral/sublingual: Os fármacos que são administrados por esta via são formulados para possuir um coeficiente de partição elevado, garantindo assim um caráter lipossolúvel a molécula. A alta lipossolubilidade é que vai permitir com que o fármaco consiga atravessar, com maior facilidade, a membrana celular presente nas células dos vasos sanguíneos atingindo a circulação sistêmica. Uma das vantagens mais importantes que se tem nesta via é que o fármaco não passa pelo metabolismo hepático antes de chegar na circulação sistêmica, logo ele não sofre o metabolismo de primeira passagem. Vale ressaltar que para o uso da via B/Sl o fármaco deve possuir atividade em concentrações pequenas.
Retal: A região retal possui poucas áreas de absorção devido a falta das vilosidades intestinais, fazendo com que a absorção seja mais lenta, porém algumas das principais veias retais (Inferior e Média) desembocam na veia cava inferior por intermédio da veia hipogástrica, ocasionando assim a liberação do fármaco na circulação sistêmica. A via Rt também possui a vantagem de driblar quase que por completo o sistema portal hepático, evitando que aproximadamente 50% do fármaco sofra o metabolismo de primeira passagem, porém é de conhecimento clínico que parte do fármaco, mesmo quando administrado por esta via é direcionado ao fígado.
Parenterais: intraperitoneal/ percutânea/ subcutânea/ intramuscular/ inalação/ intravenosa.
Intravenosa: Nesta via a biodisponibilidade é total, não existe absorção. Todo o fármaco é posto de forma uniforme na circulação sistêmica por um acesso arterial ou venoso. A injeção intravascular tem a garantia de que a dose, em sua totalidade, vai chegar ao alvo e fazer o seu efeito.
Intramuscular:  A deposição dos fármacos no músculo é uma alternativa para algumas substâncias como a Insulina que não pode ser ingerida. A administração IM se baseia no fato de que o músculo é um tecido muito vascularizado, logo o fármaco vai passar pelos vasos musculares que irão levá-lo para a circulação sistêmica. A velocidade com que a droga é difundida na circulação depende diretamente da vascularização que o músculo possui. Ou seja, quanto maior a vascularização mais rápido o fármaco será difundido. 
Subcutânea:  É uma via utilizada apenas para fármacos que não causam danos ao tecido aplicado. Em caso de administração com um fármaco que não obedeça esse critério ele poderá causar irritação, dor intensa, descamação e até necrose, logo não são todos os fármacos que possuem essa via como opção de uso.
Inalação: O fármaco inalado entra em contato com a superfície da membrana mucosa do trato respiratório e também do epitélio pulmonar, onde será difundido por todo o corpo.
Formas farmacêuticas: xarope, elixir, injetável, emulsão, supositório, pomadas/cremes, intradérmico, intravaginal, intrauterino.
Biodisponibilidade: é a fração de uma dose ingerida de um fármaco que tem acesso à circulação sistêmica. Ela pode ser baixa porque é incompleta ou porque o fármaco é metabolizado na parede intestinal ou no figado antes de alcançar a circulação sistêmica. 
Fatores que influenciam a biodisponibilidade:
Via de administração
Alimentos (podem retardar o efeito do farmaco)
Tamanho das partículas (quanto maior a particula, mais dificil sera sua passagem)
Primeira passagem hepática * ( com exceção da sublingual e parte do reto o fármaco vai direto para a veia porta, sofrendo metabolismo hepático (hidrofilização),podendo ser eliminado do organismo). 
pH gástrico 
estresse
motilidade intestinal (maior a motilidade, menor sera a aborção)
espécie
todos os fatores que possam alterar a absorção
Distribuição: transferência do fármaco do plasma para outros tecidos.
Fases de distribuição: Ocorre após a administração do fármaco, seja via oral ou parenteral; Nesta etapa a droga é distribuída no organismo através da circulação. O processamento da droga no organismo passa primeiramente nos órgãos de maior vascularização (como SNC, pulmão, coração) e depois sofre redistribuição aos tecidos de menos irrigação (tecido adiposo, por exemplo). Após a absorção, o fármaco precisa ser distribuído para o corpo, função desempenhada pela corrente sanguínea. É nessa etapa em que a droga chega ao ponto onde vai atuar. O fármaco pode ser distribuído “livre” ou “complexado” a proteínas plasmáticas.
Fatores que influenciam a distribuição:
Lipossolubilidade (coefciente óleo/água)
pH e pKa
afinidade pelo tecido
fluxo sanguíneo
características dos capilares
ligação a proteínas plasmáticas ( se tem afinidade a proteínas plasmáticas fica no plasma baixo efeito, não se distribui bem). 
Presença de fármacos (saturação/competição)
A distribuição não ocorre de maneira homegêna: 
Compartimentos de distribuição: 
-plasma (5% do pcorporal)
-líquido intersticial (16%)
-líquido intracelular (35%)
-líquido transcelular (2%)
-gordura (20%)
O volume de distribuição (Vd) é definido como o volume de plasma que poderia conter todo o conteúdo corporal do fármaco em uma concentração igual à do plasma.
Fármacos que não são lipossolúveis ficam confinados principalmente no plasma e no líquido intersticial; a maioria não penetra no cerebro após uma dose aguda.
Os fármacos lipossolúveis chegam a todos os compartimentos, podendo acumulr-se na gordura.
Para os fármacos se acumularem fora do plasma o Vd, pode exceder o volume corporal total. 
Volume de distribuição (Vd), indica onde a substância está.
C= M/V V=M/C 200/20= 10L
Ex1: 200mg na seringa, local adm 20mg/l, v real= 10l. 
-Baixa afinidade com o plasma- droga distribuida por igual em todos os compartimentos (distribuiu para os tecidos). Encontrado no VEC ou VEC + VIC. 
Ex2: 200mg na seringa, local adm 100mg/l, v aparente=2L.
-afinidade com o plasma- droga acumulada dentro do compartimento nde se faz a dosagem (plasma). Encontrado em maioria no plasma ou VEC.
Ex3: : 200mg na seringa, local adm 2mg/l, vaparente 100L.
-Droga acumulada fora do compartimento onde se faz a dosagem. A dosagem foi melhor distribuída, pois o ‘fora’ é o distribuído para os tecidos.
Obs: quanto maior o VD melhor será a distribuição. 
Biotransformações:
Fármaco hidrossolúvel: rins secreção ativa por transportadores urina. Entrou no túbulo renal não volta para a corrente sanguínea por não conseguir passar pela membrana.
Fármaco lipossolúvel: corrente sanguínea membrana túbulo renal membrana reabsorção. Passa facilmente para a corrente sanguínea, por ter afinidade com a membrana, sendo distribuído de novo nos tecidos. 
Obs: A grande maioria dos fármacos são lipossolúveis. Saem do corpo por metabolização do fígado (biotransformação) fazendo hidrofilização ( lipossolúvel hidrossolúvel) podendo ocorrer também a detoxicação. 
1º fase: Funcionalização: as reações da fase 1 envolvem oxidação, redução e hidrólise. Gerando um metabólito. Geralmente formam produtos quimicamente mais reativos, que podem ser farmacologicamente ativos tóxicos ou carcinogênicos. Com frequência envolvem um sistema de monoaminooxigenases, no qual cyp450 desempenha papel fundamental. 
Obs: o fármaco pode passar pela 1º fase e ser excretado.
2º fase: Conjugação: as reações da fase 2 envolvem conjugação (ex: glicuronidação) de um grupo reativo (geralmente inserido durante a reação de fase1) e normalmente levam à formação de produtos inativos e polares que são eliminados facilmente. 100% dos fármacos que passam por essa fase se tornam inertes.
Com o fármaco conjugado aumenta a sua hidrofilização e torna o fármaco inerte. 
Alguns produtos conjugados são excretados pela bile, reativados no intestino e depois reabsorvidos (circulação êntero-hepática). A indução das enzimas P450 pode acelerar acentuadamente o metabolismo hepático de fármacos. Em consequencia, pode haver o aumento da toxicidade de fármacos que possuem metabólitos tóxicos. O metabolismo pré-sistêmico no fígado ou na parede intestinal reduz a biodisponibilidade de diversos fármacos quando são administrados por via oral. 
Locais de biotransformação: 
Fígado (maior)
Pulmão (2º maior)
Rim
Intestino
Pele e mucosas
Sangue
Medula óssea
Placenta
Biotransformação enzimática: 
Enzimas microssomais (retículo endoplasmático)
Enzimas não microssomais ( lisossomas, mitocôndrias, plasma)
Enzimas da flora intestinal.
Cyp450 família de enzimas do fígado. Cada uma da família metaboliza apenas uma porcentagem de fármaco, o que pode gerar saturação de uma enzima. 
Fatores que influenciam a biotransformação:
Espécie
Via de administração
Genético intraespecífico
Idade (extremos)
Sexo ( horm. Feminino inibem enzimas microssomais)
Nutrição (enzimas microssomais são proteínas)
Temperatura (aumenta o metabolismo)
Farmacológico ( indução e inibição)
Patologias ( cirrose, insuficiência hepática
Obs: A velocidade de biotransformação depende da concentração de citocromo P450, da proporção das isoformas, da afinidade pelo substrato, da redução do complexo droga-citocromo P450 e da competição entre substratos endógenos e exógenos. Estima-se que o citocromo P450 apresente de 20 a 200 isoformas. Quatro delas (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 e CYP1A2) foram mais estudadas por estarem relacionadas com a biotransformação de drogas.
A velocidade da biotransformação também é afetada por outros fatores, como genéticos (polimorfismos), fisiológicos (doença, estado clínico, idade, sexo) e ambientais (poluentes e substâncias químicas industriais) ou por uso concomitante de outras drogas. Esses fatores podem levar a duas conseqüências antagônicas: inibição ou indução na velocidade de biotransformação, de suma importância no estabelecimento dos regimes terapêuticos (posologia).
Excreção de fármacos:
Conceito: eliminação do fármaco, como tal, do corpo.
Principais vias:
renal urina
ciclo entero-hepático fezes
pulmonar ar expirado
glandular saliva, suor, lágrima, leite
ciclo entero-hepático: o fármaco entra pela artéria hepática, sofre metabolização, passa por glicuronidação (ficando inerte), vai para o ducto biliar que segue para o intestino tendo 4 possibilidades a partir daí. O fármaco inerte pode ser eliminado nas fezes, pode sofrer interação no intestino com a enzima glicuronidase, voltando a ser um fármaco ativo e sendo reabsorvido na veia porta hepática ou não sendo mais reabsorvido vai para o ducto biliar, intestino e é eliminado. 
Mecanismos renais de excreção de drogas: a maioria dos fármacos atravessa livremente o filtro glomerular, a não ser que apresentem uma extensa ligação com protéinas plasmáticas. Muitos fármacos, especialmente os ácidos e bases fracas, são secretados ativamente para o interior do tubulo renal, sendo eliminados mais rapidamente. fármacos lipossolúveis são reabsorvidos passivamente por difusão no túbulo, não sendo eficientemente eliminados na urina. Devido à partição pelo pH, ácidos fracos são eliminados mais rapidamente em urina alcalina e vice-versa. Diversos fármacos importantes são removidos predominantemente por eliminação renal, podendo causar toxicidade em idosos e pacientes com doença renal. 
secreção: fármaco ativamente secretados no túbulo renal proximal. Ex: penicilina e probenicida. obs: sai primeiro quem tem maior afinidade com o transportador.
reabsorção: processo passivo e dependente da lipossolubilidade do fármaco e do pH do meio.
Tempo de meia vida: tempo necessário para que a concentração do farmaco caia pela metade. T ½. 
Fatores que influenciam: depuração, Vd (quanto maior o Vd maior o tempo de meia vidaT ½ = Vd/ clearance), espécie, interações farmacológicas. 
A depuração (clearance ) total de um fármaco é o parametro fundamental que descreve sua eliminação. Quando um fármaco é administrado em doses repetidas ou continuamente, a concentração plasmática se aproxima de um valor de equilíbrio dentro de 4 a 6 meia-vidas. 
Esquema posológico de doses múltiplas:
Ex: antibiótico de tantas em tantas horas de acordo com o tempo demeia-vida. 
Ao dar doses multiplas ao paciente, a concentração de fármacoo aumenta até uma certa concentração até que entra em platô até a retirada do fármaco por excreção. 
obs: em equilíbrio dinâmico significa que a concentração do fármaco está maxima no organismo, podendo ou não estar em total eficácia no organismo. 
Dose de ataque: quando o paciente não pode esperar. entra em equilíbrio dinâmico com administração do dobro da dose preconizada na primeira vez.
Ex: 1 dose 20, 2 dose 10 + 10 = 20 ... entrando em equilíbrio.
Css= F x D / Vd x Kel x T Quanto maior a quantidade de dosagens, menor será a flutuação da concentração de fármaco no plasma, encontrando o equilíbrio dinâmico dentro da janela terapêutica.
obs: tempo de meia vida não muda se o remédio for aplicado dentro do t ½ . 
Ex: 1 x dia 200 mg – 24 hrs t ½ tóxico
 2 x dia 100 mg – 24 hrs t ½ limite de toxicidade
 4 x dia 200 mg – 24 hrs t ½ encontra na janela terapêutica
obs: entra em equilíbrio dinâmico independente da dose administrada pois o corpo se adapta a dosagem administrada, pelo aumento da atividade de enzimas hepáticas CuP450, levando ao aumento da metabolização do fármaco, mudando apenas a concentração plasmática, o mesmo que entra é o mesmo que sai. ( cinética normal). 
exceção: algumas enzimas não aumentam a velocidade por estarem saturadas, o que aumenta a concentração de fármaco no plasma, não entrando em equilíbrio dinâmico (cinética de saturação). Ex: enzimas que degradam o alcool, a quantidade que entra de droga, não consegue ser metabolizada, saturando as enzimas e subindo a concentração plasmática.