Dor e Tratamento Farmacológico

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Farmacologia dos AINES
calor rubor edema
dor
perda de
função
Deflagrada por:
 Infecções
 lesões (traumas, objeto perfuro-cortante)
 Doenças auto-imunes
Segundo a Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP), a dor se
caracteriza como “experiência sensorial e emocional desagradável associada
a um dano real ou potencial dos tecidos, ou descrita em termos de tal dano”.
A dor é subjetiva e cada indivíduo aprende a utilizar este termo por meio de 
suas experiências”
http://www.iasp-pain.org/
Dor segundo origem somatosensorial:
Dor neurogênica (lesão nas vias de transmissão da dor)
Dor nociceptiva (ativação dos receptores nociceptivos)
Algesia: nocicepção (percepção) associada ao componente emocional
Objetivo do tratamento farmacológico: efeito analgésico
Dor nociceptiva – Ativação dos receptores nociceptivos
(cutâneo, somático visceral)
bradicinina
Via da dor: nociceptores
Via ascendente
Mediadores da Inflamação e receptores nos nociceptores
nociceptor
Basbaum et al., 2009 Cell 139:267
Neurônios de 2ª ordem
Via ascendente
Sensibilização periférica
Na+ channel, TRPV
PGE2
DRG
Cascata do ácido araquidônico na inflamação
COX-1; COX-2
PGE2: dor, vasodilatação, edema, febre
Leucotrienos
quimiotaxia, 
permeabilidade vascular, broncoconstricção
Katzung, 13th ed
Ciclooxigenases
COX – 1: constitutiva. Produção basal de prostanoides.
expressa na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas, e na mucosa gástrica
Alvo farmacológico AINES: ciclooxigenases
COX – 1: constitutiva. Produção basal.
expressa na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas
COX – 2: induzida (via do NF-KB)
processo inflamatório, hipotálamo;
AINES: Mecanismo competitivo
COX – 1: constitutiva. Produção basal de prostanoides
expressa na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas, e na mucosa gástrica
Neurônios termoregulatórios 
expressam receptor da PGE2
PGE2 e febre
PAMPs
Evans S. et al., 2015 Nature Rev. Immunol.
1
2
Alvo farmacológico AINES: ciclooxigenases
COX – 1: constitutiva. Expressa na maioria dos tecidos
COX – 2: constitutiva/ induzida
processo inflamatório, hipotálamo;
endotélio, rins 
COX – 3 (?): constitutiva
SNC, coração, efeito nociceptivo (?); Variantes cox-1
COX = PG G/H sintase (todas as células) -> PGH2
Em seguida ação específica a depender da enzima e da célula
Após produção as PGs e TXA2 são
secretados para meio extracelular:
via transportadores
efeito autócrino ou parácrino via
Receptores acoplados à proteína G
Vasodilatação
Edema
Dor
febre
Vasoconstricção
Agregação plaquetária
Vasodilatação
 agregação plaquetária
isomerases
mastócito
Contração uterina
PG série 2: pró-inflamatória
PGH2
Isomerases
Produto específico
Propriedades Farmacológicas dos AINES:
Efeito antitérmico – redução da temperatura elevada;
Efeito analgésico – redução da dor;
Efeitos antiinflamatórios – modificação da reação inflamatória
Principais Fármacos utilizados:
- várias classes químicas
- Ácidos orgânicos fracos – exceção: nabumetona;
Outros fármacos de interesse:
Paracetamol e dipirona: apenas efeitos analgésico (TRPV1) e antitérmico
AINES não-seletivos: salicilatos
Phil. Trans. 1 January 1763 vol. 53 195-200 . http://rstl.royalsocietypublishing.org/content/53/195
AAS: maior afinidade por COX-1 (ex: plaqueta)
(Salgueiro)
1899, Bayer
compete com substrato pela ligação ao sítio ativo da COX
acetilação da serina 350 na COX-1 e serina 516 na COX-2 
inibição “irreversível”
OUTRAS AÇÕES do AAS:
•INDUÇÃO SÍNTESE 15-epi-LIPOXINA-A4: ação antiinflamatória
(via COX-2 acetilada; facilita resolução)
Mecanismo de Ação do AAS
COX-2
Efeito anti-plaquetário do AAS em doses baixas
Exemplos de AINES não-seletivos
Outras
ações?
1962
Melhor tolerabilidade cetoprofeno
Mais potente que o AAS
 Inibe quimiotaxia
 Lesão gástrica
Exemplos de AINES não-seletivos
aceclofenaco
Exemplos de AINES não-seletivos
Ácido mefenâmico
meloxicam
nimesulida
O grupamento SO2 é importante para a 
afinidade COX-2
SULFONAS e SULFONAMIDAS são 
mais seletivos para COX-2
“coxibes”
etoricoxibe
(Receita de Controle Especial ou receita comum, ambas em duas vias)
Alguns são tricíclicos
AINES vs gastrotoxicidade
Etoricoxibe 120 mg
AINES vs gastrotoxicidade
Etoricoxibe 120 mg
Afinidade
COX-1 COX-2
Maior afinidade
por COX-2
Analgésicos e antitérmicos: paracetamol
não interfere na função plaquetária (PGI2 x TXA2)
Alvos farmacológicos???
• TRPV1
• paracetamol: metabólito? Andersson et al., 2011, Nature Communications
1962
Analgésicos e antitérmicos: dipirona
não interfere na função plaquetária (PGI2 x TXA2)
Dipirona
Alemanha, 1920 (metamizol)
Década 70: detecção de efeito adverso
Agranulocitose (ou granulocitopenia; 
neutrófilos, basófilos, eosinófilos)
Gera um metabólito ativo: 
4-N-metil-amino-antipirina
< risco cardiovascular AINES
Alvos farmacológicos??? 
Pirazolônicos:
alergia medicamentosa
Metamizole's legal status by country as of April 2014.
Red: complete ban
Grey: No data; likely over-the-counter if the country is not developed,
otherwise likely banned.
Light blue: over-the-counter with limited restrictions.
Blue: Prescription-only, with fairly limited restrictions on its use.
Orange: Prescription-only, with extensive restrictions on its use.
Vias de Administração
•oral (comprimido, cápsula, granulado, xarope, solução)
•retal
•sublingual
•tópica
•intramuscular, intravenosa (ex: cetoprofeno)
Características farmacocinéticas
•boa absorção oral
• alta ligação as proteínas
plasmáticas
(interação farmacocinética)
•encontrados no fluído sinovial
após doses repetidas
•metabolização hepática
(cuidado com inibidores CYP450)
•excreção na urina, bile e fezes
Metabolismo
AAS
Paracetamol
Conjugação com ác. glicurônico e sulfato na OH (processo saturável)
Metabolismo CYP450: formação de radicais livres hepatotóxicos 
(conjugados com glutationa - etapa saturável)
 na cirrose e desnutrição
Antídoto: acetilcisteína (-SH)
Indicações clínicas – exemplos
•antipirético
•analgésico e antiinflamatório (ex: bursite, dor muscular aguda,
dismenorréia) (exceto paracetamol e dipirona – só analgésico)
•artrite reumatóide e osteoartrite
em geral associado com inibidores da H+,K+-ATPase
•antiplaquetário (AAS; dose diária usual ≤ 100 mg) (COX-1)
•Associação com analgésicos opioides (paracetamol, dipirona) ou em 
formulações associadas com relaxantes musculares
Efeitos adversos
- Distúrbios gastrointestinais (dispepsia, náusea, vômito, diarréia)
-Hipersensibilidade (rash cutâneo, edema mucosas, broncoespasmo,
anafilaxia) (“hipersensibilidade cruzada” entre AINES, dipirona)
- Sangramento ( idoso, tabagista, homens)
- Tromboembolismo (IAM, AVE)
- Salicilismo (depressão respiratória,  CO2)
- Hepatotoxicidade (paracetamol)
- Nefrotoxicidade (AINES; paracetamol uso crônico (?))
Contra-indicações
•insuficiência renal
•úlcera gástrica
•Hipertensão arterial e outras doenças cardiovasculares
•distúrbios da coagulação
•febre viral (ex: dengue)
•AAS em crianças (Síndrome de Reye)
•Gravidez (útero, ducto arterioso no feto), lactação
•Hipersensibilidade, asma 
•Dipirona: associação com agentes que causem alterações hematológicas
Exemplo de interações Medicamentosas dos AINES
•anti-hipertensivos e diuréticos (PGs aumentam perfusão renal e 
excreção de sódio -> redução eficácia anti-hipertensiva)
•anticoagulantes (varfarina) (aumento risco sangramento; ex: TGI,especialmente no idoso)
•álcool e paracetamol (risco de hepatotoxicidade)
•Inibidores CYP450 ( t1/2 vida dos AINES)
Bibliografia: vide instruções da disciplina e roteiro de seminários