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Introdução a Farmacologia

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Todo receptor metabotropico tem a sua resposta dependente da meia vida do segundo mensageiro (no caso, AMPc). Esse segundo mensageiro é rapidamente degradado por enzimas, o que faz com que o processo precise ser desencadeado novamente, caso contrário geraria uma hiperestimulação. 
Essas proteínas ativadas/enzimas intermediárias podem:
Adenilato ciclase (segundo mensageiro: AMPc), guanilato ciclase (segundo mensageiro: GMPc) ou a fosfolipase C (segundo mensageiro –ativados de uma só vez-: IP3 - inositol trifosfato e o DAG - diacilglicerol)
Tanto o AMPc quanto o GMPc tem duração curta pq são degradados/inativados por um conjunto de enzimas, que são denominadas fosfodiesterases, que são possíveis alvos farmacológicos. 
Vânia diz: se eu quero, por exemplo, aumentar o efeito de duração de um fármaco, eu posso aumentar a meia vida do segundo mensageiro não deixando ele ser degradado pelas fosfodiesterases. Um medicamento exemplo disso é o sildenafila (viagra) que nada mais é do que um inibidor de fosfodiesterase 5. Ele só não deixa o GMPc ser quebrado e com isso a vasodilatação fica aumentada, mais sangue o pênis fica ereto. O viagra nada mais é do que um vasodilatador. Tanto é que se o homem não tiver libido, não tem nada que faça o pênis ficar ereto, não o viagra pelo menos. 
Existem receptores metabotrópicos que estão acoplados a proteínas G que são classificadas como excitatórias, pq estimulam eventos intracelularmente. Porém existem receptores metabotrópicos que estão acoplados a proteína G que pode ser inibitória, e se for inibitória quer dizer que a subunidade α vai bloquear o processo (na imagem tivemos o exemplo com o GMPc, mas poderia ser o AMPc também), fazendo com que a célula relaxe.
Vânia: a serotonina ativa o receptor 5HT1, produz efeito ansiolítico. Ativa o receptor 5HT2 produz uma resposta excitatória... então, essa diferença é proporcionada pelo receptor no qual a serotonina se ligou. Se foi em um excitatório irá estimular, se for em um inibitório irá diminuir a resposta daquela célula.
A resposta não depende somente do ligante mas também do tipo de proteína G acoplada ao receptor, por isso as vezes um mesmo receptor pode ter funções diferentes. 
Vânia: pensem lá no SNC, nós temos receptores denominados auto regulatórios, que podem ser β2 que está ligado a uma proteína G inibitório. Cada vez que a adrenalina se liga nele e é ativado, esta proteína manda um aviso para não liberar adrenalina na próxima despolarização ou liberar pouco. O receptor β1 que eu tenho no pulmão e o receptor β1 que eu tenho no coração, que funcionam com a mesma adrenalina, tem proteínas G diferentes, no coração age excitando as células e no pulmão age relaxando os brônquios.
Ativação IP3 e DAG: de novo, eu tenho um receptor metabotrópico que será ativado, está acoplado a uma proteína G que liberará a subunidade α, por sua vez ativando a fosfolipase c. Essa fosfolipase c vai gerar o IP3 e a DAG, DAG por sua vez irá ativar uma outra proteína efetora. A ativação de dois segundos mensageiros resulta em um único efeito, que é a entrada de cálcio na célula. Isso pq quando a fosfolipase c gera o IP3 ele vai abrir dentro da célula o reticulo endoplasmático pra retirar o cálcio que estava lá depositado. O DAG, por sua vez, vai estimular uma fosfoquinase c pra abrir os canais de cálcio externo pro cálcio que estava no meio extracelular entrar na célula. Essa entrada de cálcio resulta na contração das fibras de miosina e actina, fazendo a contração da célula, das vesículas para liberar o seu conteúdo... Normalmente, esse tipo de ativação é uma resposta excitatória, pq a célula se contrai e libera neurotransmissor, insulina (se for na célula β pancreática), contrai (no músculo cardíaco), etc. 
Vânia: nunca a quantidade de cálcio que está no reticulo endoplasmático é suficiente pra comandar uma resposta efetiva, pq se eu bloquear os canais de cálcio, o evento intracelular acontece bem fraquinho. 
Receptores nucleares: o fármaco precisa entrar na célula e ser transportado até o núcleo, ou seja, o alvo do fármaco é lá na transcrição gênica. Os hormônios esteroidais, sexuais –tetosterona, estrogênio-, da tireoide... precisam atingir o núcleo da célula. Possuem respostas mais lentas, porém de forma muito intensa.
Canais iônicos: diferente dos receptores ionotropicos, aqui é por onde o íon passa. Os fármacos se ligam a esses canais e bloqueiam o canal, inibindo o evento que deveria acontecer na célula caso o íon entrasse. 
Vânia: nós temos o exemplo de um anti hipertensivo, a nicardipina, que é um bloqueador de canal de cálcio, fazendo com que o cálcio não entre e não ocorra a contração da célula muscular lisa, assim a pressão não aumenta. Então, ele não age com nenhuma proteína aqui fora, ele entra no canal e bloqueia temporariamente esse canal. O mesmo vcs tem aqui pra fenitoína, que é um anticonvulsivante, ela entra no canal de sódio e bloqueia o canal de sódio. Ai o sódio não entra, a célula não despolariza, não existe a comunicação nervosa e a convulsão não acontece. 
Os canais iônico também podem estar relacionados com uma cascata de eventos, eu não bloqueio o receptor mas se eu não deixar o ion entrar o evento também não acontece. 
Enzimas: alvo importantíssimo. Várias enzimas geram produtos que desencadeiam doenças ou atividades exacerbadas, então se eu bloquear a ação da enzima eu vou controlar a ação daquele produto. 100% dos medicamentos que atual sobre as enzimas são bloqueadores enzimáticos.
Vânia: vcs tem o exemplo da enzima ECA, que é a enzima conversora de angiotensina. Essa enzima produz a partir de angiotensina I a angiotensina II, que é uma substancia hipertensora que libera aldosterona fazendo com que sódio e água sejam retidos, aumentando a pressão arterial. Se eu produzir menos angiotensina II, menos vasoconstrição, menos liberação de aldosterona a pressão arterial fica controlada. Lá na dislipidemia, eu posso inibir a síntese do colesterol bloqueando a enzima que produz colesterol. Temos também o ácido acetilsalicílico, que vai se ligar as ciclooxigenases (COX1 e COX2). As COXs são enzimas produtoras de mediadores químicos inflamatórios, se eu bloquear a ação da enzima os metabólitos inflamatórios não serão gerados e não teremos inflamação. 
Moléculas transportadoras: existem várias proteínas que fazem transporte nas nossas células, se for bloqueado esse transporte vai resultar em uma resposta farmacológica. 
Vânia: pra que fique mais claro vcs entenderem, olha um exemplo aqui do sistema de transporte do SNC que vcs já viram na fisiologia. A transmissão serotoninérgica e adrenérgica. Vcs aprenderam que tanto para as transmissões que envolvem monoaminas (serotonina, adrenalina, dopamina...) são todas de forma igual. Temos uma fibra pré sináptica que libera um neurotransmissor no espaço sináptico que é rapidamente removido da fenda sináptica por um sistema de receptação, que é o normal. Segundo algumas teorias a depressão é uma diminuição da quantidade desses neurotransmissores na fenda sinaptica, ou pq a pessoa libera pouco ou pq ela recapta muito rápido... um medicamento pra depressão vai bloquear essas proteínas transportadoras, ai a adrenalina não vai mais ser recaptada, se acumulando na fenda sináptica, fazendo com que a resposta volte a acontecer. 
SEMPRE: todos os fármacos ou atuam como agonistas ou como antagonistas na sua resposta. 
Agonista: interage e ativa o seu receptor, significa que a resposta da ativação vai ocorrer. Pode ser total ou parcial, depende do tipo de interação.
Agonista total: resposta máxima, 100% de resposta, α(atividade intrínseca)=1
Agonista parcial: ativou fracamente, inferior a resposta máxima, α<1.
 Vânia: agora vc deve ta pensando ‘nossa, pra que que eu vou querer um fármaco fraco???’ como diz a população... A vareniclina, que é um agonista parcial, é utilizada na terapêutica do tabagismo. A pessoa que fuma ingere vários componentes, e um deles –que ta relacionado com a dependência- é a nicotina. Então, a nicotina entrou na circulação sanguínea dele,