Receptores e sistemas efetores Parte 1 REDUZIDA 2014

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Como Agem os Fármacos: 
Aspectos Farmacocinéticos 
Correlação Farmacocinética/Farmacodinâmica 
Profa. Dra. Bagnólia Araújo da Silva 
João Pessoa 
2014 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
O que o organismo faz 
com o fármaco? 
O que o fármaco faz 
no organismo? 
Farmacocinética Farmacodinâmica 
Correlação 
Farmacocinética/Farmacodinâmica 
FARMACOLOGIA 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
Fármaco Organismo 
Farmacocinética 
Absorção 
Distribuição 
Metabolismo 
Excreção 
Farmacodinâmica 
Local de ação 
Mecanismo de ação 
Efeitos 
[Fármaco] no local do receptor 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 Estuda quantitativamente a cronologia 
dos processos de absorção, distribuição, 
biotransformação e excreção dos fármacos 
 
 
 Utiliza metodologia matemática para 
descrever as variações no tempo destes 
processos 
Farmacocinética 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 A variável básica desses estudos é a 
concentração do fármaco e/ou de seus 
metabólitos nos diferentes tecidos e 
excreções do organismo 
 
 Esta concentração está correlacionada com: 
 Via de administração 
 Dose empregada 
 Cinética de eliminação 
 Tempo de exposição (tratamento) 
Farmacocinética 
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 [F]LIVRE + R 
 SANGUE 
 
 AÇÃO 
 EFEITO 
 [F-R] 
Medicamentos de Ação Geral 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 
  [F]LIVRE + R 
 SANGUE 
 
  AÇÃO 
  EFEITO 
  [F-R] 
INTOXICAÇÃO 
SUPERDOSE 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 
 [F]LIVRE  + R 
 SANGUE 
 
 AÇÃO  
 EFEITO  
 [F-R]  
SUBMEDICAÇÃO 
SUBDOSE 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 
  [F]LIVRE  + R 
 SANGUE 
 
  AÇÃO  
  EFEITO  
  [F-R]  
SUBMEDICAÇÃO INTOXICAÇÃO 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 Aplicações práticas da farmacocinética 
 
1. Determinação adequada da posologia 
 
2. Reajuste da posologia, quando necessário, 
de acordo com a resposta clínica 
Importância da Farmacocinética 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 Aplicações práticas da farmacocinética 
 
3. Interpretação de resposta inesperada ao 
medicamento 
 
 Ex.: Ausência de efeito terapêutico ou 
presença de efeitos colaterais pronunciados 
Importância da Farmacocinética 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
3.1 Tais respostas podem ser causadas por: 
 
 Transgressão do paciente 
 O paciente não é devidamente 
instruído 
 Modificações de biodisponibilidade 
 Erros de medição 
 Interação fármaco-fármaco 
 Cinética anormal de distribuição e 
eliminação 
Importância da Farmacocinética 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 Aplicações práticas da 
farmacocinética 
 
 
4. Melhor compreensão da ação dos 
fármacos  intensidade e duração dos 
seus efeitos terapêuticos e tóxicos 
dependem da ADME 
Importância da Farmacocinética 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
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 Aplicações práticas da farmacocinética 
 
5. Posologia em situações especiais, como: 
 Pacientes com insuficiência renal, 
em hemodiálise ou em diálise 
peritoneal 
 Pacientes em tratamento por 
intoxicação aguda por medicamentos 
 Pacientes queimados 
 Pacientes com cirrose hepática, etc 
Importância da Farmacocinética 
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 Aplicações práticas da farmacocinética 
 
6. Pesquisa de aspectos da farmacocinética clínica 
de MEDICAMENTOS NOVOS, como por exemplo: 
 
 Meia-vida 
 Clearance renal 
 Volume aparente de distribuição 
 Alterações de biodisponibilidade, etc 
Importância da Farmacocinética 
Como agem os 
Fármacos: Aspectos 
Moleculares (Parte 1) 
Mecanismos de Transdução 
Celular 
 
 
 
Profa. Dra. Bagnólia Araújo da Silva 
João Pessoa 
2014 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 
 [F]LIVRE + R 
 SANGUE 
 
 AÇÃO 
 EFEITO TERAPÊUTICO 
 [F-R] 
Medicamentos de Ação Geral 
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 Diuréticos osmóticos  manitol 
 
 Laxantes  metilcelulose e ágar 
 
 Acidificantes e alcalinizantes urinários  
cloreto de amônio e bicarbonato de sódio 
 
 Anestésicos gerais  halotano 
Classes de Fármacos que não Atuam em 
Alvos Proteicos 
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 Antissépticos locais  iodo 
 
 Adsorventes  carvão ativado 
 
 Antiácidos  hidróxido de alumínio 
 
 Quelantes  dimercaprol e EGTA 
Classes de Fármacos que não Atuam em 
Alvos Proteicos 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 Fármacos que interagem com: 
 
 Enzimas 
 Proteínas carreadoras 
 Ácidos nucleicos 
 Canais iônicos 
 Receptores farmacológicos 
Alvos para Ligação de Fármacos em 
Células de Mamíferos 
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 Anticolinesterásicos  neostigmina e 
edrofônio 
 
 Inibidores da enzima conversora da 
angiotensina (IECA)  captopril e 
enalaprilato 
 
 Antibacterianos  penicilinas e 
cefalosporinas 
Fármacos que Interagem com Enzimas 
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 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)  
inibidores da COX (diclofenaco, nimesulida) 
 
 
 Antidepressivos  inibidores da 
monoaminooxidase (IMAO)  fenelzina, 
tranilcipromina 
Fármacos que Interagem com Enzimas 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 Bloqueadores da captação da NA  
anfetaminas, clorpromazina e 
antidepressivos tricíclicos 
 
Bloqueadores da captação da NA e ADR  
cocaína 
 
 Interferem com o cotransporte de Na+, K+ e 
Cl–  furosemida (diurético da alça de Henle) 
Fármacos que Interagem com Proteínas 
Carreadoras 
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 Antibióticos 
 Tetraciclina, cloranfenicol, eritromicina 
 interferem com a síntese proteica 
 Rifampicina  interfere com a síntese de 
DNA 
 
 Antineoplásicos 
 Metotrexato  interfere com a formação 
do DNA, do RNA e com a fase final da 
síntese proteica 
Fármacos que Interagem com Ácidos 
Nucleicos 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 Anestésicos locais  lidocaína, procaína, 
benzocaína  NaV 
 
 Hipoglicemiantes orais  sulfonilureias 
(glibenclamida, glipizida)  Bloqueadores 
KATP 
 
 Anti-hipertensivos vasodilatadores  
di-hidropiridinas (nifedipino, anlodipino)  
CaV
 
Fármacos que Interagem com CanaisIônicos 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 Receptores de superfície 
(transmembranares) 
 
 
 
 Receptores intracelulares 
Fármacos que Interagem com Receptores 
Farmacológicos 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
Superfamílias de Receptores que estão 
Envolvidas na Sinalização Transmembranar 
 Catalíticos 
 
 
 Ionotrópicos 
 
Metabotrópicos ou GPCRs 
 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 Receptores que transduzem o sinal 
transmitem a mensagem hormonal 
 
 
“A mensagem é mais importante do 
que o mensageiro” 
 
 
(Válido para os hormônios!) 
Superfamílias de Receptores que estão 
Envolvidas na Sinalização Transmembranar 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
T
h
e
 
C
e
ll 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
Os segundos mensageiros  ácido 
fosfatídico e DAG 
 
 
 
Sistema Rho/Rho-Cinase (ROK) 
Sistema Efetor da Fosfolipase D (PLD) 
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R 
Sistema Efetor da PLD 
R 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 Papel fisiológico da PLD 
 
 Secreção 
 Mitogênese 
 Geração de radical livre 
 Transporte realizado pelo complexo de 
Golgi 
Sistema Efetor da PLD 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 Papel fisiológico da PLD 
 
 Ácido fosfatídico regula o tráfego de 
membrana e a cascata da MAP cinase 
(MAPK)  crescimento celular 
 Sensibilização do cálcio em músculo liso 
 manutenção da contração tônica em 
baixas [Ca2+]i 
Sistema Efetor da PLD 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 Contração de músculos lisos 
 Proliferação de músculo liso 
 Angiogênese 
 Remodelação sináptica 
 Patogênese da hipertensão pulmonar  
↑ da vasoconstrição da artéria pulmonar 
por hipóxia 
Papel Fisiopatológico do Sistema Rho/Rho 
Cinase (RhoK) 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
Sistemas Efetores 
dos Receptores 
Catalíticos 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
Catalíticos 
Garrett; Grisham, 2005 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 Atividade cinase de tirosina  RTKs 
 Exs.: receptor da insulina, do EGF, do 
FGF, PDGF, NGF, VEGF, etc 
 
 Atividade ciclase de guanilil 
 Particulada  transmembranar (pGC) 
 Ex.: receptor do ANP, receptor da 
guanilina, receptor da endotoxina da 
Escherichia coli 
 Solúvel  (sGC) 
 Ex.: receptor do NO 
Receptores Catalíticos 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
Ciclase de Guanilil Particulada (pGC) 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
L
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–
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1
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0
0
0
 
Ciclase de Guanilil Particulada (pGC) 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
ANF 
 ANF 
Ciclase de Guanilil Particulada (pGC) 
L
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P
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7
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4
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0
0
0
 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
Guanilina/Enterotoxina 
L
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0
0
 
Ciclase de Guanilil Particulada (pGC) 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
Classe III 
(receptor FGF) 
Região “like” 
imunoglobulina 
H3N
+ 
Domínio 
tirosina 
cinase 
Domínio rico 
 em cisteína 
Classe II 
(receptor da insulina) 
H3N
+ H3N
+ 
 Classe I (receptor EGF) 
 H3N+ 
COO- 
Domínio rico 
 em cisteína 
Domínio rico 
 em cisteína 
Exterior 
Interior 
Receptores Cinase de Tirosina  RTKs 
G
a
rr
e
tt
; 
G
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, 
2
0
0
5
 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
Receptores Cinase de Tirosina  RTKs 
C
o
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p
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r,
 2
0
0
2
 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 Goodman & Gilman, 2011 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
a) 
b) 
c) 
d) 
Alberts, 1996 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
Receptores Cinase de Tirosina  RTKs 
C
o
o
p
e
r,
 2
0
0
2
 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
1. A insulina liga-se ao receptor, o qual 
sofre autofosforilação nos seus resíduos 
Tyr carboxiterminais 
2. O receptor de insulina fosforila IRS-1 
nos seus resíduos 
3. O domínio SH2 da Grb2 liga-se ao P-
Tyr da IRS-1. Sos se liga a Grb2, depois 
à Ras, provocando a liberação de GDP 
e a ligação do GTP à Ras 
4. Ras ativada liga-se à Raf-1 e a ativa 
5. Raf-1 fosforila MEK em dois resíduos 
Ser, ativado-a. MEK fosforila MAPK em 
um resíduo Thr e em um resíduo Tyr, 
ativando-a 
Regulação da Expressão 
Gênica pela Insulina 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
Receptores Catalíticos da Insulina  Via 
da Hipoglicemia 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
Mecanismo de Transdução Celular 
Receptores de Citocinas e 
Proteinas Cinase de Tirosina 
não Receptoras (PTKs) 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 Constituem uma família diversa de 
hormônios polipeptídicos e fatores de 
crescimento que regulam muitos processos 
celulares 
 
 Embora difiram em detalhes, todas as 
citocinas são feixes de quatro hélices 
 
 Ex.: Hormônio do crescimento, 
eritropoetina, interleucinas 
Citocinas 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 Cooper, 2002 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 Cooper, 2002 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 Cooper, 2002 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
Via de Transdução dos Receptores de 
Citocinas 
Goodman & Gilman, 2011 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 Receptores citoplasmáticos 
 
 Receptores nucleares 
 
 Ex.: 
 Receptores de esteroides  Classe I 
 Receptores de hormônios 
tireoidianos  Classe II 
 Receptores de lipídios  Classe III 
Fármacos que Interagem com Receptores 
Farmacológicos 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 G
a
rr
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; 
G
ri
s
h
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2
0
0
5
 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 G
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G
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2
0
0
5
 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
 Responsáveis pela farmacologia de 10% 
e pela farmacocinética de cerca de 60% de 
todos os medicamentos prescritos 
 
 Regulam síntese de transportadores 
 
 Doenças associadas ao seu mau 
funcionamento: inflamação, câncer, diabetes, 
doenças cardiovasculares, obesidade e 
distúrbios na reprodução (Rang et al., 2007) 
Papel Fisiopatológico dos Receptores 
Nucleares 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2014 
Como agem os 
Fármacos: Aspectos 
Moleculares (Parte 1) 
Mecanismos de Transdução 
Celular 
 
 
 
Profa. Dra. Bagnólia Araújo da Silva 
João Pessoa 
2014