Farmacologia dos Sistemas Cardiovascular e Renal

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FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS CARDIOVASCULAR 
E 
RENAL
Prof. Herbert Arlindo Trebien
FUNÇÃO ???????????????
(do sistema cardiovascular)
aporte adequado de nutrientes, O2 ................, remoção dos metabólitos ................................
perfusão tecidual 
Componentes do sistema:
coração (bomba)
vasos (sistema de dutos - fechado):
artérias: coração  tecidos
veias: tecidos  coração 
sangue
rim  composição e volume do líquido circulante
Mecanismo evolutivo desenvolvido para garantir a perfusão adequada ???????
PA = DC x RVP
VS x FC
PRESSÃO ARTERIAL
TÔNUS VASCULAR
INO CRONO
(força) (ritmo)
NEURAIS (SNSimp)
HUMORAIS (ADR, SRA)
LOCAIS
Controle da pressão arterial
regulação a cada momento do DC e da RVP em 4 locais anatômicos
 arteríolas - resistência
 vênulas - capacitância
 coração - débito (fluxo)
 rins - volume
SN
Simpático
 MECANISMOS NEURAIS
ARCO-REFLEXO BAROCEPTOR
controle rápido da PA
 MECANISMO HUMORAL SRA - 
 MECANISMOS LOCAIS
SRA, NO, PGs 
- regulação local do fluxo
PRINCIPAL PATOLOGIA SCV
???????????????????????????
HIPERTENSÃO
“É uma elevação persistente da PA”
Pressão sistólica > de 139 mmHg
Pressão diastólica > de 89 mmHg
Principal conseqüência é a perfusão inadequada dos tecidos
Risco aumentado de 
acidentes vasculares cerebrais
coronariopatias
insuficiência renal
Maior causa de mortes
Quando tem causas específicas ( 10% casos)
 Hipertensão secundária
Quando NÃO tem causas específicas
 Hipertensão primária (ou essencial)
Fatores genéticos
Estresse psicológico
Hábitos e costumes (dieta, álcool, tabagismo)
Geralmente assintomática até a lesão de órgão-alvo
HIPERTENSÃO
 ANTI-HIPERTENSIVOS 	simpatolíticos 	inibidores do SRA 	vasodilatadores (ANTIANGINOSOS) 	diuréticos CARDIOTÔNICOS ANTIARRÍTMICOS 
ABORDAGEM TERAPÊUTICA
Tratamento não farmacológico:
Redução dos fatores predisponentes
Evitar o tabagismo
Evitar o álcool
Fazer exercícios físicos
Reduzir o peso corporal
Dieta (redução do sal)
Diminuir o estresse
Tratamento farmacológico:
Fármacos com ação sobre 1 ou mais dos 4 locais anatômicos de controle da PA
Classificação pelo mecanismo de ação:
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
FÁRMACOS VASODILATADORES
BLOQUEADORES DE CANAIS DE Ca2+ 
DIURÉTICOS
INIBIDORES DA ECA
ABORDAGEM TERAPÊUTICA
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
Redução direta ou indireta da atividade simpática
DE AÇÃO CENTRAL - Metildopa, Clonidina
DE AÇÃO CENTRAL DE 2ª GERAÇÃO - Rilmenidina, Monoxidina
BLOQUEADORES GANGLIONARES - Mecamilamina, Trimetafan	
BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS - Reserpina, Guanetidina	
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS alfa - Prazosina ...........
	beta - Propranolol .............
	alfa/beta - Labetalol
AGENTES DE AÇÃO CENTRAL
METILDOPA
sintetizada como análogo da DOPA – inibição da DOPA-descarboxilase
“falso neurotransmissor”: metabolizada a metilnoradrenalina 
efeito agonista parcial 
 Efeito hipotensor bloq
 por inibidores centrais DOPA-descarboxilase
 por antagonistas  de ação central
 Estimula receptores 2 - tronco cerebral
 Diminui o fluxo simpático do SNC
 Metabolizada SNC a metilnoradrenalina
Ações:
Reduz a PA por reduzir a RVP
Pouco efeito sobre DC e FC
Inibe a secreção de renina (sem importância p/  PA)
Causa redução da resistência vascular renal
pacientes com insuficiência renal
Pouca hipotensão postural
“Pseudotolerância” – retenção de sais e líquidos
associação com um diurético
METILDOPA
Farmacocinética:
Boa absorção por VO – transporte ativo no intestino
Concentração plasmática máxima em 2-3 h
½ vida:  2h
Efeito máximo em 6-8 h persistindo por até 24 h
Acesso ao SNC por transporte ativo também 
Excretada pelo rim (conjugado) – insuf. renal x ½ vida
Eficácia máxima reduzida (dose x efeito)
METILDOPA
Toxicidade e efeitos colaterais:
Sedação, depressão
Redução da acuidade mental / esquecimento
Distúrbios do sono
Cefaléia
Impotência, diarréia, visão embaçada
Bradicardia
Hipersensibilidade do seio carotídeo
Anemia hemolítica (raramente)
METILDOPA
Avaliação clínica inicial
 descongestionante nasal
CLONIDINA
causava sedação, hipotensão e bradicardia
é um agonista parcial 2
vasoconstrição decorrente da ativação de R. 2 do MLV
Efeito hipotensor:
ativação central de R. 2
reduz o tônus simpático e aumenta o parassimpático
ação sobre: 	2 pré-sináptico
				2 pós-sináptico
				outro receptor
CLONIDINA
MAO
EFEITOS BIOLÓGICOS
b
Clonidina
Difusão
Captação 
neuronal
Captação tecidual 
extra-neuronal
b
+
2
-
NA
1
2
Clonidina, metildopa, guanabenz, guanfacina: 
agonistas seletivos 2  anti-hipertensivos de ação central
Redução da PA decorre de:
 FC
Relaxamento de vasos de capacitância
 RVP principalnmente na posição ereta
Fluxo sanguíneo renal é mantido
Há retenção de sais e líquidos
associar com um diurético
CLONIDINA
Farmacocinética:
Boa absorção VO – altamente lipossolúvel
Conc. plasmática e efeito hipotensor máx. 1-3 h (VO)
½ vida:  12 h
Doses iniciais baixas com elevação gradual
Emplastros de liberação transdérmica
CLONIDINA
Toxicidade e efeitos colaterais:
Sedação, depressão
Disfunção sexual
Bradicardia
Dermatite de contato
Interação com antidepressivos tricíclicos (bloq. )
Crise hipertensiva na suspensão abrupta
CLONIDINA
Monoxidina, Rilmenidina
modificações estruturais da clonidina
menos efeitos sedativos
baixa afinidade por 2
receptores imidazolínicos?
Recentes (uso 2001)
ANTI-HIPERTENSIVOS DE AÇÃO CENTRAL DE 2a GERAÇÃO
BLOQUEADORES GANGLIONARES 
TRIMETAFAM
 Inibição de reflexos vasomotores simpáticos
 Taquicardia leve 
 pode ocorrer retorno venoso -  DC - PA
 Acúmulo venoso (vasos de capacitância) é necessário 
 infusão IV lenta - duração 15 min
 Usos: crise hipertensiva, hipotensão controlada, ensaios
 Efeitos colaterais:
 Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual,  transpiração
 Parassimpáticos: constipação, retenção urinária, 	visão 
 turva, boca seca
TRIMETAFAM
Farmacocinética:
infusão IV lenta
Efeito em 5 min, duração de 10 a 15 min
posição do paciente – controle da hipotensão
Uso na crise hipertensiva, hipotensão controlada e em ensaios biológicos
Toxicidade e efeitos colaterais:
Simpáticos: 	hipotensão, disfunção sexual,  				transpiração
Parassimpáticos: 	constipação, retenção urinária, 				glaucoma, visão turva, boca seca
AGENTES BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS
 PA por inibição da liberação de catecolaminas
Rauwolfia serpentina
Foi uma das primeiras (1950) drogas eficazes usadas amplamente 
 - anti-hipertensivo 
 - anti-psicótico (tranquilizantes)
RESERPINA
RESERPINA
Uso década de 50 - depleção de catecolaminas
Grânulos cromafins da medula adrenal – depleção
Efeitos irreversíveis sobre as vesículas
Doses baixas mantém os reflexos simpáticos
 RVP e DC -  PA
 FC e secreção de renina
Hipotensão postural leve
Sedação,  concentração, distúrbios do sono, depressão 
Diarréia
Aumento da secreção ácida gástrica
Farmacocinética:
Pouco conhecida - conc. plasmática cai rapidamente
Efeitos persistentes
É totalmente metabolizada
GUANETIDINA
Dilatação venosa e inibição simpática cardíaca -  DC
inibição da resposta arterial reflexa
sem efeito sobre a secreção de renina
retenção de sais e líquidos
efeito periférico
pouco uso clínico, maior uso em laboratório
Farmacocinética: baixa biodisponibilidade (3-50% por VO)
rápida absorção / ½ vida: 5 dias
Efeitos colaterais: hipotensão - não há compensação simpática
ejaculação retardada
diarréia (predominância parassimpática)
interação com antidepressivos tricíclicos e similares
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
RS
Ca2+
Ca2+
G
Fosfolipase C
PIP2
DG
IP31
Proteinoquinase C
Ca2+ x calmodulina
miosinoquinase ativa
  
fosforilação da
cadeia leve da miosina
complexo actina-miosina
CONTRAÇÃO
ativação da miosina
ET
Ca2+
K+
ALFA-SIMPATOLÍTICOS
1 - ALCALÓIDES DO ESPORÃO DO CENTEIO
fungo “Claviceps purpurea”  Fogo de Santo Antônio
alucinações / abortos / diarréia
gangrena pés, pernas, mãos e braços 
extremidades secas e negras (fogo sagrado)
tratamento: migração túmulo de Santo Antônio
Uso antigo: parteiras  induzir parto
Hosack (1824)   nº natimortos
 recomendou uso só após parto
Dale (1906)  vasoconstrição
 inversão do efeito da adrenalina
Hoffman (1947)  efeitos alucinógenos (LSD-25)00
1 - Alcalóides do ergô
ergotamina: vasoconstrição > ocitócica > bloq 
enxaqueca - Cafergot
ergotoxina: bloq  > vasoconstrição > ocitócica
arteriosclerose cerebral - Hydergine
ergonovina: ocitócica > > vasoconstrição > > bloq 
pós-parto - Ergotrate 
Outros efeitos:
agonistas parciais: 5-HT - ansiolíticos, antidepressivos
DA - vômitos
alucinações, diarréia (estim dir músc liso), vasoconstrição (coração, extremidades)
2 – Imidazolinas
anel imidazólico = histamina - vasodilat, cólicas,  secr HCl
Fentolamina (Regitine) / Tolazolina (Priscoline)
1 = 2 - taquicardia
usos: feocromocitoma (hipertensão +  tônus TGI)
necrose dérmica (agon 1)
suspensão clonidina
tiramina + IMAO
hipotensão induzida
* hipotensão postural
 3 – HALOALQUILAMINAS
Fenóxibenzamina (Dibenzyline), Dibenamida
 Antagonismo irreversível
íon carbônio = mostardas nitrogenadas
N-CH2-CH2--receptor 1, 2, 5-HT, H1, M ..... DNA
ligação covalente 
4 - ANTIPSICÓTICOS:HALOPERIDOL e CPZ
PRAZOSINA, TERAZOSINA, DOXAZOSINA ......
Antagonismo reversível  seletividade 1 >>> 2 
MAO
EFEITOS BIOLÓGICOS
b
Prazosina
Difusão
Captação 
neuronal
Captação tecidual 
extra-neuronal
b
+
2
-
NA
1
Farmacocinética:
boa absorção VO
metabolismo razoável de 1a passagem
½ vida: 3-4 h
Toxicidade e efeitos colaterais:
seletividade / efeito de 1a dose / tontura, cefaléia, lassidão
hipotensão postural
taquicardia  reflexa bloqueio alfa 2 pré-sináptico
retenção líquido   volemia
impotência sexual (bloqueia ejaculação)
obstrução nasal
diarréia  efeito direto,  liberação ACH
ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS
ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS
Análise de fichas médicas de pacientes com angina
uso do propranolol tinha efeito colateral -  PA
antagonismo puro ou agonismo parcial
diferença de afinidade por 1 ou 2
efeitos anestésicos locais
b
GS
ATP AMPC 
AC
Proteína 
Quinases
MLV
5’-AMP
FOSFODIESTERASES
PROPRANOLOL
CONTRATILIDADE
E FREQÜÊNCIA
CARDÍACA
b1
b2
Adrenalina
ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS
 fichas médicas pacientes angina: PROPRANOLOL  PA
vasodilatadores podem causar taquicardia
 DC/bradicardia -  PA	(inicialmente)
bloqueio 2 nos rins
 sistema renina-angiotensina-aldosterona
boa absorção VO, 1-3 hs, metabolização hepática
baixa biodisponibilidade (1a passagem)
gde volume de distribuição, ½ vida: 3-6 hs
2 musculatura lisa brônquica -  resistência (asmáticos)
síndrome de abstinência: nervosismo, taquicardia, angina, PA 
outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômitos, distúrbios do sono, lassidão, depressão
terapia individualizada: jovens, alto estresse
Farmacocinética:
boa absorção VO
conc. plasmática máx. 1-3 hs
baixa biodisponibilidade (1a passagem)
absorção x extração hepática x indivíduo
gde volume de distribuição
½ vida: 3-6 hs
metabolização hepática x duração efeito
PROPRANOLOL
Toxicidade e efeitos colaterais:
2 musculatura lisa brônquica -  resistência (asmáticos)
síndrome de abstinência
nervosismo, taquicardia, angina, PA 
outros efeitos:
diarréia, constipação, náuseas, vômito
distúrbios do sono, lassidão, depressão
PROPRANOLOL
FÁRMACO POT T1/2 CARDIO ASI ANEST
			 (h) SELETIV AGON LOCAL
				 (1) PARC (QUIN)
--------------------------------------------------------------------------------
PROPRANOLOL 1 3-5 0 0 ++
PINDOLOL 5-10 3-4 0 ++ ++
PRACTOLOL 0,3 5-10 + ++ 0
METOPROLOL 0,5-2 3-4 + 0 ±
ATENOLOL 1 6-8 + ± 0
TOLAMOLOL 0,3-1 3-6 + 0 ±
NADOLOL 0,5 14-18 0 0 0
TIMOLOL 5-10 4 0 ± 0
ESMOLOL 0,13 (8 min)
BUTOXAMINA 2
PENBUTOLOL 26
BUNOLOL 50 6 0 0 0
INIBIDORES DO SISTEMA
RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
 1838 - RICHARD BRIGHT: HIPERTENSÃO ARTERIAL  DOENÇA RENAL
1898 - TIEGERSTEDT & BERGMANN
 extratos de rim  PA de cão 		 renina
1934 - GOLDBLATT e cols.
 clipagem renal  hipertensão persistente
1940 - BRAUN-MENENDEZ e cols. (Argentina)
	PAGE & HELMER (EUA)
 clipagem renal  liberação renina
 substrato plasmático     material pressor
				  hipertensina
				  angiotonina
					 
			(1958) - ANGIOTENSINA
1940 - PAGE & HELMER / MUNÕZ e cols.
substrato (angiotensinogênio)  fração 2 globulina
Tigerstedt (1853-1923) 
e a descoberta da renina 
“Até onde sabemos, ninguém tem investigado até que ponto uma substância do rim influencia os órgãos circulatórios. Em vista da conexão íntima entre algumas doenças renais e cardíacas, pareceu possível investigar a presença de tal substância” 
A hipertensão renovascular 
de Goldblatt
ANGIOTENSINOGÊNIO
1940 - Page e Helmer; Munõz e cols.
 produção - fígado (sangue [fração alfa2-globulina],
 linfa,gordura, SNC,rim)
  [ ] plasmática : gravidez
hipertensão maligna
hipóxia
nefrectomia
ACTH
corticóides
estrógenos
 [ ] plasmática  adrenalectomia
1946 - SKEGGS e cols.  estrutura AI e AII
angiotensinogênio
terminal -C terminal -N
---Val-Leu---Leu-His---Phe-Pro-His-Ile-Tyr-Val-Arg---Asn
   
	 renina  AI (decapeptídeo)
		  
		 ECA  AII (octapeptídeo)
						 	 
		 (heptapeptídeo) AIII  aminopeptidase 
1957 - SCHWARZ e cols. (PAGE)
	RITTEL e cols.  síntese da AII -  nº estudos
1958 - GROSS e cols.  SRA aldosterona  retenção sódio
1958 - CARLINI e col  tecidos: AI  AII
1964 - FERREIRA (tese)  potencialização da BK por um fator (BPF) presente no VBJ  inibição da cininase II
1964  ERDÖS  CININASE II = ECA
1968 - NG e VANE  ECA: endotélio pulmonar
1971 - ONDETTI e col  BPF9 PRÊMIO
1977 - CUSHMAN e col  CAPTOPRIL  v.o NOBEL
MECANISMO HUMORAL / LOCAL - SRA
		fígado fígado
		  
	Angiotensinogênio Cininogênio
 rim Renina Calicreína  pâncreas
	 
 Angiotensina I Bradicinina  PGs
 pulmão  ECA Inibidores Cininase
	 da ECA
	Angiotensina II Produtos Inativos
   
vasoconstr adrenal aldosterona  rim  retenção
			 			NaCl/H2OCAPTOPRIL
 análogo do terminal dipeptídico da AI  exemplo de desenvolvimento de drogas iECA
 PA normal  não altera (livros, pouco)
 PA em hipertensos (renovascular ...)
ação por 8 h, erupção cutânea, distúrbios do paladar, neutropenia e proteinúria (grupo sulfidrila ..?
  síntese ENALAPRIL, LISINOPRIL, BENAZEPRIL, FOSINOPRIL, MOEXIPRIL, PERINDOPRIL, QUINAPRIL, RAMIPRIL, TRANDOLAPRIL ..........
tosse seca ( BK)
hipotensão de primeira dose (SRA  diuréticos de alça)
insuficiência renal [SRA  ICC, estenose bilateral da artéria renal)
SARALASINA
 peptídeo análogo à AII  ANTAGONISTA
 AGONISTA PARCIAL
 uso parenteral
  LOSARTAN
  tosse ?? (BK)
 VALSARTAN, CANDESARTAN, EPROSARTAN,
IRBESARTAN, TELMISARTAN .............
USOS CLÍNICOS
 hipertensão
 insuficiência cardíaca (melhora sobrevida)
 IM (disfunção ventricular)
 ???  proteinúria em diabéticos  prevenção insuficiência 
 renal
 hipertrofia ventricular
VASODILATADORES
/
ANTIANGINOSOS
VASODILATADORES
1 - efeito diretamente no vaso *
2 - uso: em condições de isquemia tissular
geral  hipertensão
local  angina pectoris
exemplos
NITROVASODILATADORES
NITRATOS ORGÂNICOS: 
nitrito de amila 
	trinitrato de glicerila (nitroglicerina, NTG)
dinitrato de isossorbida
NITROPRUSSIATO DE SÓDIO 
BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO
verapamil
nifedipina
ABRIDORES DE CANAIS DE POTÁSSIO
minoxidil
diazóxido
cromacalina
NITROVASODILATADORES
NITRATOS ORGÂNICOS: nitrito de amila 
trinitrato de glicerila (nitroglicerina, NTG)
dinitrato de isossorbida
NITROPRUSSIATO DE SÓDIO
 1750 - William Heberden  descrição angina 
“dor asfixiante que ocorre quando o suprimento de sangue pelo fluxo coronariano é inadequado, causando desequilíbrio entre a demanda e o suprimento de oxigênio para o miocárdio e o acúmulo de metabólitos”
 1850 - T Lauder Brunton surtos  PA
nitrito de amila p/  PA alívio (+ ef colaterais)
extremamente volátil  explosivo
1879 - NTG  eficácia na angina
não explosiva 
(moderadamente volátil)
90% inativação 1ª pass fígadosublingual/inalação
 dinitrato de isossorbida sólido
Efeito primário: vasodilatação venosa   capacitância   pré-carga  DC trabalho cardíaco   cons O2
secundários   PA e vasodilatação coronariana
 BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO
papaverina componente vasodilatador ÓPIO
1º análogo + potente  verapamil nifedipina (DHPs)
1800  influxo de Ca++ necessário a contração musc
 descoberta de canal de Ca++ no músc cardíaco, seguida por outros
canais de cálcio ativados pela voltagem______________________________ 
tipo local propriedades da bloqueio
 corrente de cálcio________________________________ 
L músculos longa duração (Long) verapamil 
 (cardíaco, MLV) grandes, alto limiar DHPs, Cd2+
 marcapassos cardíacos (AS e AV) 
 neurônios 
T coração curta duração, baixo limiar sFTX, flunariz, Niquel
 neurônios
N neurônios curta dur, alto limiar -CTX, Cd2+
P neur cerebel longa duração Aga-IVA (tox aranha
 Purkinje alto limiar ____________ Agelenopsis aperta)____ 
 bloqueiam canais Ca++ receptor dependentes tb
 ligam-se a sítios específicos do canal   freq abert (antagonistas)
Toxicidade: “extensões da atividade terapêutica”  depressão cardíaca, parada, bradicardia, bloq. atrioventricular , ICC
DIURÉTICOS
	DIURÉTICOS
importância, usos, indicações
1 - hipertensão arterial
2 - reduzir edema
ICC
doenças renais
doenças hepáticas
dismenorréia
3 - glaucoma
4 - diurese forçada
overdose
edema cerebral
cirurgias (manutenção diurese)
IRA – INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA
“síndrome clínica com redução abrupta e reversível da função renal”
Pode estar associada:
 oligúria (vol urina < 400mL/dia)
 anúria (vol urina < 100mL/dia)
 vol urina normal ou aumentada
I - INSUFICIÊNCIA PRÉ-RENAL
a) hipovolemia: hemorragia, perda TGI -diarréia, perdas cutâneas
b) Insuficiência cardíaca
II - INSUFICIÊNCIA PÓS-RENAL 
a) obstrução uretral:estenose, hipertrofia, carcinoma
b) obstrução funcional da bexiga: bloq. Ganglionares
c) obstrução ureteral: cálculos, fibrose, coágulos
III- INSUFICIÊNCIA RENAL PARENQUIMATOSA
a) doença renal intrínseca
	1 - glomerulonefrite e/ou vasculite
	2 - nefrite intersticial
b) infecção fulminante aguda
c) doença vascular renal
	1 - oclusão artéria renal
	2 - trombose veia renal
d) IRA HEMODINAMICAMENTE MEDIADA: grande cirurgia, obstétrica, trauma, liberação de pigmentos
e) IRA NEFROTÓXICA: metais pesados, solventes, antibióticos, pesticidas
DIURÉTICOS: “drogas que aumentam a formação de urina”

FUNÇÃO RENAL
“ manutenção do volume e composição dos líquidos corporais”
Arteríola aferente
25% DC
180 L/dia
 filtrado glomerular
 6L vol.circ= 30x/dia
NÉFRON = unidade funcional do rim
1-2L urina
filtração
secreção
Reabsorção - 178L
DIURESE - FATORES DETERMINANTES
1 - pressão hidrostática do sangue
		
derivada da força de contração cardíaca  CARDIOTÔNICOS
2 - fluxo sangüíneo renal  vasodilatação renal
		DIURÉTICOS
1 - ÁGUA diur fisiológico - excesso líquido filtrado - não reabsorv
2 - DIURÉTICOS OSMÓTICOS - solutos, filtrados-não reabsorv.
	2.1 - NaCl - prevenção urolitíase (felinos...
	2.2 - NaHCO3 - alcalose
	2.3 - NaSO4 -  excreção Ca-SO4
	2.4 - Sais de K - arritmias
	2.5 - açúcares -glicose, sacarose, sorbitol iv
	2.6 - cloreto amônio, Ca, nitrato de amônio  formadores de ácidos (e)
	2.6 - manitol
MANITOL
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
Filtrado,
 mas não reabsorvido
 i v (20%)
 1mL “puxa” 4 mL líquido
INDICAÇÕES:
 edema cerebral
 “overdose” (diurese forçada)
 cirurgias  catarata, manutenção diurese
  comprovada função renal (IRA)
EFEITOS COLATERAIS:
 edema pulmonar
 reações alérgicas
hipocalemia
3 - DIURÉTICOS MERCURIAIS
1º - CLORETO DE MERCÚRIO

clomerodrin
merbafen, meralurida, mercurofilina, mersalil, meretoxilina, mercumatilina, mercaptomerina
Mecanismo: liberação íon mercúrico
				
ligação com cisteína das enzimas transportadoras de íons
			 
		* outras enzimas 
			 
			lesão renal
			 
			IR crônica
4 - diuréticos  túbulo contorcido proximal
ACETAZOLAMIDAdiclorofenamida, metazolamida, etoxizol
 sulfonamidas
 fortes (eficácia)
 fracos (potência)
 inibidores da anidrase carbônica
Anidrase
carbônica
Na+
H+
 Sistema tampão-eritrócitos, SNC, olho, TGI
 USO: glaucoma
 efeitos colaterais: acidose (retém H+)
 urina alcalina, hipocalemia, parestesias (formigamento-lesão neural), sono, hipersensibilidade, depressão medula óssea
CO2 + H2O  H2CO3  HCO3-
+
CO2 + H2O  H2CO3  HCO3-
70%
H2O
DIURÉTICOS DE ALÇA
FUROSEMIDA Bumetamida, ácido etacrínico
 sulfonamidas
 fortes (eficácia, potência)
2Cl
ativo
Na, K, Ca - passivo
20%
(-)
 Usos: edema pulmonar, hepático (cirrose), renal (nefrose, IR crônica), hipercalcemia, hipertensão em nefropatas
 Efeitos colaterais: alcalose metabólica -  pH urina
gota - hiperuricemia, ototoxicidade, hipersensibilidade, distúrbios TGI (sangramento), desidratação
6 - diuréticos  túbulo contorcido distal
	CLORTALIDONA / HIDROCLOROTIAZIDA
 sulfonamidas  TIAZÍDICOS
 moderados
 inibidores do co-transporte Na e Cl, Na-KATPase, glicólise
2Cl Na, K
Espoliadores de potássio
Mais utilizados
hipertensão
ICC 
 edemas, Dismenorréia
Cirrose  fibrose   síntese proteínas plasmát
		
Ascitebarriga d’água
TIAZÍDICOS:CLORTALIDONA, HIDROCLOROTIAZIDA
sulfonamidas modificadas
Toxicidade:
1 - astenia (fraqueza, falta de energia)
	impotência sexual
2 - hipopotassemia (hipocalemia): 
	arritmias, parada cardíaca
Reposição:a) + poupadores de K
	 b) Cazigeram, Defatig, Píl de Witt’s
	 c) banana, laranja, melão
3 - gota  acúm ác úrico (extremidades, dedão)
 COMPETEM PELA SECREÇÃO
4 - hiperssensibilidade  dermatite
			pancreatite
			vasculite
5 - hiperglicemia -  lib insulina,  glicogênese
6 -  colesterol e triglicerídeos
7 - hiperparatireoidismo
	hipercalcemia/hipofosfatemia
DIURÉTICOS - túbulo distal e duto coletor
POUPADORES DE POTÁSSIO
2%
Na
K
ALDOSTERONA
(+)
Fracos (associação)/hipercalemia (isoladamente)
7.1 - Antagonistas da aldosterona
ESPIRONOLACTONA - indicações cirrose, pesquisa
efeitos colaterais:hirsutismo (mulheres)
 impotência, ginecomastia (homens)
7.2 - AMILORIDA e TRIAMTERENO
	ligação aos canais de sódio
	uso em associação
CARDIOTÔNICOS
GLICOSÍDEOS CARDÍACOS
1778 - William Withering  planta de uso popular - dedaleira, digitalis
			
		209 pacientes “dropsy” 
		(edema  extremidades - hidropsia  hoje ICC)
1835 - Boiullaud  digitalis  redução FC em	pacientes com taquicardia e arritmias
1919 - Lewis - “The chief value of digitalis lies in its power to control the ventricular rate when fibrillation of the auricles has come”
1920 - Mackenzie & Christian  confirm Lewis  funcionava também em pacientes com ritmo sinusal -normal
1927-Wiggers & StinsondigoxinaINO+(ventrículo intacto, FC e PA ctes)
Hipertensão, IM  ICC   DC 
 
		edema extremidades
		(+ reflexa SN simpático)
TRATAMENTO
DIURÉTICOS	 	 ( volume urinário)
VASODILATADORES ( pós-carga)
 CARDIOTÔNICOS ( ino/força)
b1
GS
ATP AMPC 
AC
Proteínas 
Quinase A
relaxamento
mlv/bronquiolar
5’-AMP
FDEs
metaproterrenol
fenoterol
 contratilidade
 cronotropismo
Teofilina
amrinona
sildenafil 
(Viagra)
adrenalina
isoprenalina
Dopamina
dobutamina
b2
[Ca]i
[Ca]i
trocador
Na+
D1
Glucagon
Na-K
ATPase
Na+
K+
 (--)  competem
digoxina 
digitoxina
ouabaína
(-)
 (-)
ANTIARRÍTMICOS
ARRITMIAS: alterações do ritmo cardíaco
indivíduos normais: reversão
cardiopatas: desconforto ocasional... 
 insuficiência cardíaca
DIVISÃO: SUPRAVENTRICULARES  átrios
			 NAV
	 VENTRICULARES 
MECANISMOS
 foco ectópico:céls despolarizam mais rapidamente que o marca-	passo (NSA)
 mecanismo de reentrada: potenciais são retardados 			(cardiopatia) e reentram as céls musc causando novo 		potencial de ação
RITMO 
atividade elétrica
  SINCRONIZADA
atividade mecânica
TRATAMENTO
emergência: CARDIOVERSÃO ELÉTRICA (MARCA-PASSO)
FARMACOLÓGICO
1 - ANESTÉSICOS LOCAIS (BLOQ DE CANAIS DE SÓDIO)
2 - BETA-BLOQUEADORES
3 - MISTOS
4 - BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO
efeitos
  automaticidade
 período refratário - fibras atriais, ventriculares, Purkinge
ANTIARRÍTMICOS / ANTIDISRÍTMICOS
Classificação de Vaughan Williams (1970)
Classe Mecanismo Exemplos Efeitos______________ 
			 TMD DPA PRE AV Ino
Ia Bloq Na+ quinidina       
procainamida ............................ 
 disopiramida ................................ 
Ib rápidos lidocaína     - - 
Ic lentos flecainida    - -    
II -bloq Propranolol - - -   
III ?? (misto) amiodarona -        -
sotalol	 .......................		
IV Bloq Ca++ Verapamil -   -     
-----------------------------------------------------------------------------
TMD - taxa máxima de despolarização, DPA - duração do Potencial de Ação, PRE - período refratário efetivo	
CLASSE Ia 
eficácia: arritmias supra-ventriculares E ventriculares
Quinidina:bloq canal Na+ - 
	seletividade pelo estado aberto do canal
	maior com maior ativação canal
- depressão coração: aumenta limiar excitação, 
retarda condução, prolonga período refratário
... hipotensão, hipersensibilidade, trombocitopenia, 
disfunção hepática, “cinchonismo”
Uso  manutenção ritmo sinusal após cardioversão ...
Procainamida: idem ......... + agranulocitose
 Disopiramida: idem ........ Menos tóxica ...... 
 Ef adversos: Hipotensão, taquicardia ventricular, atropínicos ...
CLASSE Ib
Lidocaína (lignocaína, xilocaína ........... )
ligação a canais abertos (fase 0) canais Na+ inativados (refratários)
dissociação dentro do ciclo cardíaco
			
uso i.v. , IM e cirurgias cardíacas 
(células despolarizadas - isquemia, muitos canais inativados, 
suscetíveis de estimulação - impede focos ectópicos, batim. prematuros)
mexiletina - lidocaína oral - mais tóxica
 fenitoína - anticonvulsivante - arritmia por digitálico
CLASSE Ic
Flecainida, encainida
suprimem batimentos ectópicos - uso v. o
..... Aumentam incidência morte súbita - fibrilação
ventricular após IM - redução uso !!!!!!!!!
Classe II  beta-bloqueadores

arritmias de estresse ( [ NA ou ADR]),
IM, feocromocitoma, tireotoxicose ...
Classe III - amiodarona
indicações: qquer arritmia qdo os outros não funcionarem
alta toxicidade: lesão hepática, neuropatias, alveolite
Classe IV: supraventriculares
VERAPAMIL
bloq canais de Ca++ nos marca-passos

despolariz depend de K+ e Ca++ 
*** associação com digitálicos e beta-bloqueadores

† (assistolia)
SIMPATOLÍTICOS:
 agonistas 2 adrenérgicos - ex: clonidina, metildopa, .....................
	anti-hipertensivos de ação central  anti-hipertensivos SNC de 2ª geração  Monoxidina, rilmenidina - agonistas R imidazolínicos?
 Bloqueadores ganglionares: mecamilamina e trimetafan
 inibidores da liberação de catecolaminas: reserpina, guanetidina
 -bloqueadores: ergo/CPZ/fentolamina/fenóxibenzamina seletivos  1 - Prazosina..........
 -bloqueadores: propranolol, metoprolol, atenolol, pindolol ..........
  e -bloqueadores: labetalol
INIBIDORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
 iECA :captopril, enalapril, ramipril, lisinopril, fosinopril ..................
 Antagonistas da Angio II : saralasina, losartan, olmesartan.............
VASODILATADORES: ação no vaso sangüíneo .......
 Bloq de canais de Cálcio : papaverina, verapamil, nifedipina(s) ....
 Doadores de NO : nitrito de amilo, NTG, NPS ...................................
 abridores de canais de K : diazóxido, minoxidil, cromacalina..........
Anti-hipertensivos
DIURÉTICOS : sulfonamidas modificadas .........................................
alça - furosemida; túbulo cont distal -clortalidona, hidroclorotiazida; poup de K - amilorida, triamtereno; antag aldosterona - espironolac
ANTIARRÍTMICOS
Ia bloq canais Na+: supra e ventriculares- quinidina e disopiramida 
Ib - lidocaína; Ic - flecainida
II - beta-bloqueadores - estresse - propranolol
III - mistos??? - amiodarona, sotalol: qdo outros não funcionam
IV – 
 canais Ca++ - supraventriculares - verapamil
*