201844 132112 Aula+6+ +MHC+e+apresentação+do+Ag

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Profa MsC Ketene Werneck Saick Corti
 Moléculas usadas pela imunidade adquirida 
para reconhecimento do antígeno
◦ Anticorpos
◦ MHC – Complexo de Histocompatibilidade Principal
◦ Receptores de Ag de células T
 Função: apresentar Ags aos linfócitos T
 MHC: complexo de histocompatibilidade
principal
 Cromossomo 6
 HLA: genes MHC : human leukocyte antigen
 MHC: poligênico
◦ Há vários genes diferentes para MHC-I e II
◦ Cada indivíduo: tem grupo de moléculas MHC com 
diferentes variações de especificidades de ligação a 
antígenos
 MHC: poligênico
 MHC-I  ligação ao peptídio por 
 MHC-II  ligação ao peptídio por  e 
MHC I MHC II
 MHC: poligênico
 MHC-I (cadeia ): genes HLA-A, HLA-B e HLA-C 
 MHC-II (pares de cadeias  e ): genes HLA-DR (2 
tipos de ), HLA-DP e HLA-DQ
 Poligenia: cada indivíduo pode expressar:
◦ 3 diferentes moléculas MHC-I
◦ 4 diferentes moléculas MHC-II
 Todos MHC-I e II  apresentam para linfócito T
 Cada MHC  ligação a uma gama de peptídeos
 Indivíduo: mais protegido do que se tivesse 
menos MHCs diferentes
 Número de moléculas diferentes na 
população é ainda maior: polimorfismo
 MHC: polimórfico:
◦ Há múltiplos alelos de cada gene na população 
◦ Na população, diferentes alelos podem ocupar o 
mesmo locus gênico
◦ Genes de MHC: mais polimórficos entre os genes 
conhecidos
 Maioria indivíduos: heterozigota
◦ Expressão co-dominante
 Mesma cél: expressão dos 
2 alelos
 Dobram tipos de MHCs
 6 MHC-I e 8 MHC-II (até 20 tipos)
  variabilidade de 
apresentação de Ags
◦ Irmãos: podem não 
ser compatíveis
 MHC: poligênico e polimórfico
Polimorfismo Poligenia
Polimorfismo e poligenia
 O reconhecimento de Ags pelas T é restrito
ao MHC da pessoa  restrição ao MHC
◦ Afinidade do TCR: definida pelo peptídeo e pela 
molécula MHC a qual o TCR está ligado
1. O que é MHC e qual a sua função?
2. Como a variabilidade de MHC é produzida?
3. Qual a importância da variabilidade do 
MHC?
4. O que é restrição ao MHC?
 RESUMO
 Racional: A doença celíaca é síndrome disabsortiva, autoimune, 
caracterizada pela sensibilidade ao glúten. Apresenta quadro 
clínico amplo e causa multifatorial, incluindo fatores genéticos, 
imunológicos e ambientais. O fator genético é dado, em sua 
maioria, pelo antígeno de histocompatibilidade HLA DQ2 e DQ8.
 Objetivo: Avaliar a prevalência do HLA DQ2 e DQ8 em três 
diferentes grupos: portadores de doença celíaca, em seus 
familiares de primeiro grau e na população geral. 
 Método: Análise retrospectiva a partir de um banco de dados 
informatizado onde foram avaliados dados sorológicos de 74 
pacientes portadores de doença celíaca e 109 não celíacos. Os 
não celíacos foram subdivididos em dois subgrupos: os que 
possuíam familiares de primeiro grau com doença celíaca e os que 
não. Todos foram submetidos à pesquisa de sensibilidade 
genética dada pelo HLA DQ2 e pelo HLA DQ8. 
 Resultados: A presença do HLA DQ2 e DQ8 foi identificada 
em 98,4% dos 74 pacientes celíacos; destes, 79,7% 
apresentavam apenas HLA DQ2; 8,1% apenas HLA DQ8 e 
10,8% os dois antígenos de histocompatibilidade. No grupo 
dos familiares de celíacos, foram avaliados 29 pacientes, 
dentre os quais 89,6% apresentavam o HLA DQ2 e/ou DQ8; 
destes, 76% apenas o HLA DQ2, 10,3% apenas o HLA DQ8 e 
3,4% apresentou os dois antígenos de histocompatibilidade. 
Na população geral sem familiares celíacos, foram avaliados 
80 pacientes; dentre eles, 53,7% apresentaram o antígeno, 
sendo 41,2% apenas o HLA DQ2, 11,3% apenas o HLA DQ8 e 
1,2% tanto o HLA DQ2 quanto o HLA DQ8.
 Conclusão: O alelo HLA DQ2/DQ8 se fez presente em 98,4% 
dos pacientes celíacos; 89,6% dos familiares de celíacos; e em 
55,4% das pessoas da população geral sem familiares 
celíacos. 
 Antígenos proteicos citosólicos ou 
internalizados
◦ Peptídeos adequados para associação com MHC 
antes da expressão na membrana
◦ Associação com o peptídeo é necessária para 
estrutura estável da molécula de MHC e sua 
expressão
MHC de classe I
 Expresso por todas as células nucleadas
 Ligam peptídeos:
◦ Sintetizados no citoplasma (vírus e células 
tumorais)
◦ Fagocitados e transportados para o citosol –
Listeria monocytogenes
MHC de classe I
PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS VIA MHC I
MHC de classe I
DIGESTÃO DAS PROTEÍNAS CITOSÓLICAS
Proteassoma – complexos enzimáticos 
multiproteicos
β1, β 2 e β5 – sítios 
catalíticos
β1i, β 2i e β5i 
Síntese após IFN-γ
Altera especificidade
DIGESTÃO DAS PROTEÍNAS CITOSÓLICAS
 Associção com Ubiquitina
MHC de classe I
 TRANSPORTE DE PEPTÍDEOS PARA O 
RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO
MHC de classe I
•TAP -Transportador 
associado ao 
processamento de 
antígeno
•Tapasina
 TRANSPORTE DE PEPTÍDEOS PARA O 
RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO
MHC de classe I
•TAP -Transportador 
associado ao 
processamento de 
antígeno
•Tapasina
TAPASINA
MHC de classe II
 Expresso por algumas células 
◦ Macrófagos
◦ Células dendríticas
◦ Células B
◦ Células endoteliais
◦ Células do timo
 Ligam peptídeos originados de proteínas 
das vesículas intracelulares (endossomas) 
◦ 10 – 30 resíduos de aa (12-16)
MHC de classe II
PROCESSAMENTO E 
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS 
VIA MHC II
MHC de classe II
GERAÇÃO DE PROTEÍNAS VESICULARES
• Peptídeos derivam de antígenos proteicos capturados do 
meio extracelular em endossomos por APC especializadas 
e degradados nos endossomos tardios e lisossomos
• Principal protease – Catepsina
• Compartimento MHC de classe II do MHC – contém os 
componentes necessários para a associação MHCII-
peptídeo
MHC de classe II
BIOSSÍNTESE E TRANSPORTE DAS MOLÉCULAS DE MHC II 
PARA OS ENDOSSOMOS
 Síntese no retículo endoplasmático
 Cadeia invariante (Ii)- promove 
enovelamento, montagem de MHC II e 
permite a liberação para os endossomos
MHC de classe II
ASSOCIACÃO DOS PEPTÍDEOS ÀS MOLÉCULAS DE MHC II
 Retirada do CLIP por HLA-DM e associação 
com o peptídeo
Passo 2º
HLA-DM remove 
o CLIP
Passo 1º
Catepsina degrada 
a Cadeia Invariante 
 CLIP
MHC de classe II
EXPRESSÃO DOS COMPLEXOS MHCII-PEPTÍDEO 
NA SUPERFÍCIE CELULAR
 Células dendríticas capturam e ingerem 
células infectadas e células tumorais e 
apresentam antígenos para linfócito 
TCD8+
Endocitose com apresentação via MHCI
 A célula dendrítica pode apresentar 
antígenos de outra célula e ativar linfócitos 
T específicos
 Fusão do endossomo com o RE  Proteínas 
translocadas para o citosol
1. Que vias de processamento do antígeno 
existem?
2. Qual das vias é empregada para antígenos 
gerados dentro do citoplasma? E para os 
antígenos endossômicos?
3. Qual a função do proteasoma? Qual a sua 
relação com a produção de IFN-gama?
4. Qual a função da cadeia invariante?
5. Quais as funções da catepsina nesse processo?
6. O que é o HLA-DM?
7. O que é a apresentação cruzada?
8. Quais são as consequências das diferentes 
formas de apresentação do antígeno?
 Local – Timo
 Precursores – Timócitos
◦ Interagem com células presentes no timo: 
epiteliais e dendríticas
◦ Quimiocinas conduzem os timócitos da do 
córtex para a medula – locais onde ocorrem as 
diferentes etapas de maturação
1. Diferencie seleção positiva e seleção 
negativa
2. Qual o local de maturação dos linfócitos?