Aula 10 Hemostasia primária

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Hemostasia	
  Primária	
  	
  
Alteração	
   de	
   hemostasia	
   primária:	
   relacionada	
   à	
   produção	
  de	
   plaquetas	
   –	
   quando	
  há	
   uma	
   lesão	
  endotelial,	
  quem	
  vai	
   fazer	
  a	
  primeira	
  ancoragem	
  no	
  subendotélio	
  exposto	
  são	
  as	
  plaquetas.	
  Quando	
  elas	
   estão	
   em	
   baixa	
   quantidade,	
   o	
   subendotélio	
   exposto	
   não	
   vai	
   ter	
   um	
   trombo	
   e	
   vai	
   permitir	
   o	
  sangramento	
   imediato,	
   bem	
  visíveis	
  na	
  pele	
   e	
  nas	
  mucosas.	
  Grande	
  quantidade	
  de	
   sangramento	
  de	
  mucosa.	
  Ex.	
  PTI.	
  	
  
Alteração	
   de	
   hemostasia	
   secundária:	
   alteração	
  dos	
   fatores	
  de	
   coagulação	
  –	
   como	
  nas	
  hemofilias,	
  doença	
   hereditária	
   vinculada	
   ao	
   X,	
   pacientes	
   em	
   sepse	
   ou	
   com	
   grande	
   consumo	
   de	
   fatores.	
   Isso	
   é	
  importante	
   porque	
   todas	
   as	
   intervenções	
   que	
   são	
   feitas	
   e	
   que	
   geram	
   inflamações	
   vão	
   alterar	
   os	
  fatores	
   de	
   coagulação.	
   Formação	
   de	
   hematomas	
   devido	
   a	
   falta	
   de	
   fatores	
   de	
   coagulação.	
   Não	
   há	
  sangramento	
  de	
  mucosas	
  e	
  peles,	
  pois	
  as	
  plaquetas	
  estão	
  normais	
  para	
  tamponar	
  o	
  ferimento,	
  porém	
  em	
   articulações,	
   cavidades	
   e	
   músculos,	
   é	
   necessária	
   a	
   formação	
   do	
   trombo	
   de	
   forma	
   contínua	
   e	
  completa.	
   Se	
   não	
   houver	
   fatores	
   de	
   coagulação,	
   o	
   tampão	
   plaquetário	
   se	
   desfaz	
   e	
   o	
   sangramento	
  ocorre.	
  	
  
Plaquetas	
  	
  Possuem	
   um	
   sistema	
   que	
   permite	
   a	
   liberação	
   de	
   grânulos	
   compostos	
   por	
   proteínas	
   dos	
  megacariócitos	
  e	
  das	
  plaquetas.	
  
• Estruturas	
  da	
  plaqueta	
  importantes	
  na	
  hemostasia:	
  	
  
Membrana	
   e	
   fosfolípides:	
   três	
   sistemas	
   de	
   glicoproteínas	
   expostas	
   na	
   membrana	
   e	
   que	
  possuem	
  grande	
   importância	
  no	
  processo	
  de	
  hemostasia,	
   tanto	
  no	
  desempenho	
  da	
  hemostasia	
  e	
  na	
  modulação	
  dela.	
  
• GP	
   IIb-­‐IIIa	
  (CD41/CD61,	
  integrina	
  αIIbβ3):	
  receptor	
  de	
  fibrinogênio,	
  crítico	
  para	
  agregação	
   plaquetária,	
  mais	
   abundante,	
   serve	
   de	
   ponte	
   entre	
   as	
   plaquetas	
   e	
   o	
  fibrinogênio,	
  formando	
  o	
  processo	
  de	
  agregação.	
  
• GP	
  Ib-­‐IX-­‐V	
  (CD42b/CD42a/CD42d):	
  receptor	
  do	
  fator	
  de	
  von	
  Willebrand,	
  crítico	
  para	
   adesão	
   inicial	
   da	
   plaqueta	
   ao	
   subendotélio	
   (primeiro	
   evento	
   da	
  hemostasia),	
   a	
  plaqueta	
  não	
  precisa	
  estar	
  ativada	
   (ao	
  contrário	
  da	
   IIbIIIa),	
   já	
  é	
  exposta.	
  	
  
• Ausência	
  congênita	
  da	
  Ib:	
  Síndrome	
  de	
  Bernard	
  Soulier,	
  muito	
  rara	
  
• Aumento	
   congênito	
   da	
   Ib:	
   age	
   muito	
   intensamente	
   com	
   o	
   fator	
   de	
   von	
  Willebrand.	
  
• GP	
   Ia-­‐IIa	
   (CD49/CD29,	
   integrina	
   α2β1	
   ou	
   VLA-­‐2),	
   GPVI:	
   receptor	
   de	
   colágeno,	
  não	
   requer	
   ativação	
   plaquetária,	
   envolvido	
   na	
   adesão	
   plaquetária	
   inicial	
  (primeiro	
  passo	
  da	
  hemostasia),	
  quando	
  o	
  colágeno	
  é	
  exposto	
  no	
  subendotélio,	
  a	
  Ib	
  se	
  expõe	
  ao	
  fator	
  de	
  von	
  Willebrand,	
  que	
  se	
  liga	
  à	
  plaqueta.	
  Quando	
  a	
  plaqueta	
  entra	
  em	
  contato	
  com	
  o	
  colágeno,	
  a	
  glicoproteína	
  6	
  faz	
  uma	
  pequena	
  adesão	
  com	
  a	
  Ia-­‐IIa.	
  	
  
• Fosfolípides	
   aniônicos:	
   toda	
  a	
  reação	
  de	
  coagulação	
  envolve	
  um	
  ambiente	
  em	
  que	
  os	
   fatores	
  de	
  coagulação	
  se	
   instalam	
  e	
   formam	
  os	
   trombos.	
  Os	
   fosfolípides	
  aniônicos	
   fornecem	
   a	
   superfície	
   para	
   a	
   ativação	
   dos	
   fatores	
   de	
   coagulação	
  dependentes	
   de	
   vitamina	
   K	
   (complexo	
   protrombínico),	
   que	
   vai	
   permitir	
   a	
  formação	
  de	
  mais	
  fibrina	
  e	
  de	
  um	
  trombo	
  de	
  melhor	
  qualidade.	
  	
  
Agonistas	
   plaquetários:	
   tromboxano	
   A2,	
   prostaglandinas	
   –	
   produtos	
   do	
  ácido	
  aracdônico.	
  A	
  plaqueta	
  ativa	
  com	
  seus	
  agonistas,	
  muda	
  sua	
  conformação,	
  libera	
  mais	
  grânulos	
  e	
  abrange	
  uma	
  área	
  maior.	
  	
  
Via	
   de	
   ativação	
   na	
  
plaqueta:	
   a	
   exposição	
   Ac.	
  Aracdônico	
   ativa	
   as	
   COX’s	
  da	
   plaquetas	
   que	
   o	
  convertem	
   em	
  endoperóxidos.	
   A	
  Tromboxano	
   sintetase	
  converte	
   os	
   endoperóxidos	
  em	
   Tromboxano	
   A2,	
   que	
  diminui	
  o	
  AMPc,	
  aumenta	
  o	
  cálcio	
   na	
   plaqueta,	
  estimulando	
   a	
   adesão	
   e	
   a	
  agregação.	
  	
  Via	
   de	
   ativação	
   na	
   célula	
  
endotelial:	
   a	
   exposição	
   Ac.	
  Aracdônico	
   ativa	
   as	
   COX’s	
  que	
   o	
   convertem	
   em	
  endoperóxidos,	
   que	
   sob	
   a	
  ação	
   da	
   prostaciclina	
  sintase,	
   produz	
   PGI2,	
   que	
  aumenta	
   o	
   AMPc,	
   reduz	
   o	
  Cálcio	
  na	
  plaqueta	
  e	
  evita	
  a	
  agregação	
  e	
  a	
  adesão	
  	
  	
  
A	
  baixa	
  quantidade	
  de	
  cálcio	
  está	
  relacionada	
  à	
  um	
  trombo	
  de	
  baixa	
  qualidade,	
  com	
  agregação	
  
e	
  adesão	
  ruins.	
  
AAS:	
  bloqueio	
  irreversível	
  da	
  COX	
  plaquetária,	
  diminuindo	
  a	
  produção	
  de	
  TBXA2	
  
	
   Invaginações	
  profundas	
  =	
  “sistema	
   canalicular	
   aberto”:	
  grande	
  superfície	
  reativa	
  na	
  qual	
  podem	
  ser	
  absorvidas	
  seletivamente	
  as	
  proteínas	
  plasmáticas	
  da	
  coagulação.	
  Durante	
  a	
  reação	
  de	
  liberação,	
  o	
  conteúdo	
  dos	
  grânulos	
  é	
  liberado	
  nesse	
  sistema.	
  Fluidez	
  Transporte	
   ativo	
   de	
  proteínas	
   plasmáticas	
   ligadas	
   ao	
   receptor	
   desde	
   a	
   superfície	
  plaquetária	
  para	
  dentro	
  do	
  sistema	
  canalicular	
  aberto,	
  da	
  mesma	
   forma	
  movendo	
  proteínas	
  
de	
   secreção	
   do	
   grânulo	
   ligadas	
   à	
   superfície	
   desde	
  as	
  profundezas	
  do	
   sistema	
   canalicular	
  aberto	
  para	
  a	
  superfície	
  da	
  plaqueta	
  =	
  regulação	
  da	
  atividade	
  pró-­‐coagulante	
  da	
  plaqueta	
  
	
  
Grânulos	
  plaquetários	
  
• Grânulos-­‐α:	
   contêm	
   proteínas	
   que	
   contribuem	
   para	
   a	
   adesão	
   plaquetária,	
  agregação	
  e	
  atividade	
  coagulante,	
  grande	
  quantidade	
  de	
  fator	
  de	
  von	
  Willebrand,	
  fator	
  plaquetário	
  4,	
   fibrinogênio,	
   fator	
  de	
   crescimento	
  derivado	
  de	
  plaquetas	
   e	
  outros	
  estimuladores	
  de	
  resposta	
  inflamatória.	
  Eles	
  são	
  os	
  grandes	
  responsáveis	
  por	
   desencadear	
   processos	
   para	
   amplificar	
   a	
   adesão	
   e	
   a	
   agregação,	
   junto	
   aos	
  grânulos	
  densos.	
  	
  
• Grânulosdensos:	
  contêm	
  ADP	
  (recrutador	
  plaquetário	
  para	
  o	
  pool,	
  o	
  receptor	
  de	
  ADP	
  é	
  alvo	
  de	
  medicamentos)	
  e	
  cálcio	
  (principal	
  conteúdo),	
  que	
  contribuem	
  para	
  agregação	
  plaquetária	
  e	
  atividade	
  coagulante	
  
• Lisossomos:	
  contêm	
  hidrolases	
  ácidas	
  que	
  podem	
  participar	
  da	
  degradação	
  dos	
  trombos	
  -­‐	
  função	
  pouco	
  clara.	
  
	
   	
  
Antígenos	
  nas	
  superfícies	
  das	
  plaquetas:	
  
Antígeno	
  plaquetário	
  humano	
  (APH):	
  	
   	
   	
   São	
  importantes	
  em	
  constantes	
  transfusões,	
  pois	
  o	
  paciente	
  pode	
  desenvolver	
  anticorpos	
  anti-­‐APH,	
  inibindo	
  a	
  função	
  das	
  plaquetas	
  (uma	
  alternativa	
  é	
  dar	
  análogos	
  da	
  TPO).	
  
	
   	
   Antígenos	
  do	
  sistema	
  ABO	
  	
   	
   	
   As	
  plaquetas	
  variam	
  de	
  acordo	
  com	
  o	
  nosso	
  tipo	
  sanguíneo	
  ABO.	
  Não	
  precisa	
  respeitar	
  essa	
  regra	
  numa	
  transfusão,	
  porém	
  o	
  desempenho	
  plaquetário	
  pode	
  ser	
  MENOR.	
  	
  
	
   	
   Antígenos	
  HLA	
  Classe	
  I	
  	
  
Função	
  das	
  plaquetas:	
  Plug	
  plaquetário	
  precisa	
  de:	
  
• Adesão	
  
• Agregação	
  
• Fornecer	
  uma	
  superfície	
  pró-­‐coagulante	
  (localiza	
  os	
  fatores	
  de	
  coagulação	
  em	
  sua	
  superfície)	
  Formação	
  do	
  coágulo:	
  A	
  plaqueta	
  circula	
  com	
  a	
  glicoproteína	
  IIb-­‐IIIa	
  inativada	
  e	
  a	
  Ib	
  ativa.	
  Uma	
  vez	
  que	
  ela	
  entra	
  em	
  contato	
  com	
  o	
  fator	
  de	
  von	
  Willebrand,	
  ela	
  gera	
  um	
  processo	
  de	
  ADESAO.	
  Dentro	
  do	
  sangue,	
  temos	
  o	
  fibrinogênio	
  que	
  	
  vai	
  ser	
  transformado	
  em	
  fibrina	
  (forma	
  ativa),	
  e	
  o	
  Fator	
  de	
  von	
  Willebrand,	
  que	
  fica	
  principalmente	
  próximo	
  ao	
  colágeno	
  e	
  quando	
  o	
  colágeno	
  é	
  exposto,	
  o	
  FvW	
  se	
  adere	
  e	
  permite	
  a	
  adesão	
  plaquetária.	
  	
  	
   Lesão:	
  o	
  FvW	
  deposita-­‐se	
  sobre	
  a	
  lesão,	
  especialmente	
  se	
  há	
  muito	
  estresse	
  de	
  cisalhamento,	
  ou	
  seja,	
  se	
  você	
  tem	
  um	
  fluxo	
  de	
  uma	
  forma	
  turbilhonar	
  perto	
  do	
  endotélio.	
  Isso	
  explica	
  porque	
  o	
  soro	
  é	
  capaz	
  de	
  diminuir	
  sangramentos,	
  pois	
  aumentando	
  a	
  pressão	
  hidrostática,	
  recupera-­‐se	
  a	
  capacidade	
  do	
  FvW	
  se	
  deslocar	
  pelo	
  endotélio.	
  	
  O	
  FvW	
  ligado	
  sofre	
  uma	
  alteração	
  conformacional	
  e	
  permite	
  a	
  plaqueta	
  de	
  se	
  ligar	
  a	
  ele	
  (a	
  Ia-­‐IIa	
  que	
  faz	
  esse	
  contato).	
  A	
  plaqueta	
  ligada	
  vai	
  ser	
  ativada,	
  esse	
  processo	
  de	
  ligação	
  e	
  ativação	
  vai	
  permitir	
  que	
  ela	
  tenha	
  uma	
  alteração	
  de	
  sua	
  morfologia,	
  responsável	
  pela	
  liberação	
  de	
  componentes	
  plaquetários	
  e	
  vai	
  torná-­‐la	
  ativa.	
  O	
  resultado	
  dessa	
  ativação	
  é,	
  além	
  do	
  maior	
  recrutamento	
  de	
  plaquetas	
  e	
  de	
  fatores	
  de	
  coagulação,	
  a	
  mudança	
  da	
  morfologia	
  da	
  proteína	
  IIb-­‐IIIa	
  (vai	
  permitir	
  que	
  o	
  fibrinogênio	
  se	
  ligue	
  à	
  IIb-­‐IIIa,	
  levando	
  à	
  cada	
  vez	
  mais	
  a	
  secreção	
  dos	
  grânulos	
  com	
  a	
  liberação	
  dos	
  fatores	
  de	
  coagulação	
  e	
  os	
  agonistas	
  presentes	
  nos	
  grânulos).	
  A	
  IIbIIIa	
  ligada	
  ao	
  fibrinogênio	
  permite	
  que	
  outras	
  plaquetas	
  se	
  liguem	
  (agregação).	
  	
  O	
  ADP	
  e	
  a	
  serotonina	
  são	
  outros	
  agonistas	
  do	
  processo	
  de	
  ativação	
  e	
  de	
  formação	
  de	
  TBXA2,	
  aumentando	
  a	
  concentração	
  de	
  cálcio	
  e	
  amplificando	
  a	
  resposta.	
  Plaqueta	
  ativa	
  se	
  liga	
  ao	
  fibrinogênio.	
  	
   	
   Paciente	
  com	
  hemofilia	
  consegue	
  fazer	
  isso,	
  o	
  problema	
  é	
  que	
  todo	
  esse	
  ambiente	
  foi	
  criado	
  para	
  exposição	
  de	
  fatores	
  de	
  coagulação,	
  que	
  vão	
  permitir	
  o	
  estabelecimento	
  da	
  fibrina	
  e	
  do	
  coágulo	
  de	
  boa	
  qualidade(acho	
  que	
  é	
  isso	
  que	
  o	
  hemofílico	
  não	
  consegue	
  fazer).	
  	
   	
  	
  Toda	
  essa	
  cascata	
  possui	
  um	
  controle,	
  infelizmente	
  um	
  infarto	
  seria	
  uma	
  situação	
  sem	
  o	
  controle,	
  mas	
  há	
  como	
  compensar	
  isso	
  fisiologicamente	
  com	
  o	
  NO,	
  por	
  exemplo	
  –	
  vasodilatador,	
  prostaciclinas	
  e	
  outras	
  proteínas	
  como	
  a	
  PECAM-­‐1	
  que	
  inibem	
  a	
  ativação	
  plaquetária	
  pelo	
  colágeno.	
  	
  	
   O	
  FvW	
  é	
  importante	
  na	
  hemostasia	
  primária	
  (adesão	
  (principalmente)e	
  agregação	
  plaquetária	
  (IIb-­‐IIIa))	
  e	
  na	
  hemostasia	
  secundária	
  (transporte	
  do	
  fator	
  VIII),	
  são	
  produzidos	
  no	
  megacariócitos	
  e	
  nas	
  células	
  endoteliais,	
  é	
  armazenado	
  no	
  grânulo-­‐alfa	
  plaquetário	
  e	
  no	
  corpúsculo	
  Weibel-­‐Palade.	
  A	
  maioria	
  do	
  FvW	
  é	
  originário	
  das	
  células	
  endoteliais.	
  A	
  liberação	
  do	
  estoque	
  (corpúsculo	
  WP)	
  é	
  estimulada	
  pelo	
  estresse,	
  pelo	
  exercício,	
  adrenalina	
  e	
  desmopressina	
  (DDAVP	
  -­‐	
  medicamento	
  para	
  compensar	
  a	
  deficiência	
  ou	
  falta	
  de	
  FvW).