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TROMBOCITOPOIESE & DINÂMICA PLAQUETÁRIA -‐ A coagulação envolve diversos elementos para que haja um coagulo bem formado (faz o tamponamento de uma lesão E permite o fluxo sanguíneo dentro do vaso). -‐ O sistema de coagulação possui três grandes atores: as plaquetas (hemostasia primária = interação plaquetas + vasos), fatores de coagulação (formação do coágulo, propriamente dita, formando a fibrina) e sistema de fibrinólise (degradação/dissolução do coágulo). -‐ Coágulo: agregado de plaquetas junto à fibrinas (estabilizadas pelo fator de coagulação XIII) e hemácias (quantidade variável). Lesões arteriais possuem menos hemácias do que lesões venosas. -‐ A formação do trombo ocorre com a detecção da lesão vascular, que começa com as plaquetas. -‐ Plaquetas: São produzidas em larga escala e a capacidade de produção pode aumentar de acordo com a necessidade. São fragmentos avermelhados no sangue periférico. Saem prontas dos megacariócitos. Não representam células, são fragmentos celulares dos megacariócitos -‐ estes vêm de um precursor comum mieloide (só não forma linfócitos), que se transforma em um precursor eritroide-‐megacariocítico, e uma das linhagens forma o megacarioblasto. O megacarioblasto será responsável pela formação de megacariócitos e assim, plaquetas. A trombopoetina está relacionada com esse processo. Os precursores sofrem seleção gênica, assim, o precursor comum mieloide e o precursor megacariocítico utilizam o GATA-‐1, porém o megacariocítico utiliza também o FOG-‐1, que vai permitir sua diferenciação em megacarioblasto até a formação das plaquetas. As citocinas regulam a proliferação e a diferenciação das células, muitas delas já são sintetizadas laboratorialmente. A trombopoetina estimula a formação de plaquetas, ao passo que a eritropoietina estimula a de hemácias. A trombopoetina sintética, por não ser muito purificada, possuiu uma ação pior do que a natural e além disso, estimulou a produção de anticorpos, que inibiam até a trombopoetina sintetizada pelo próprio paciente (endógena). Por outro lado, os análogos da trombopoetina possuem estruturas completamente diferentes, porém conseguiram estimular a diferenciação para a formação de plaquetas (utilizado no tratamento da PTI – Púrpura Trombocitopênica Idiopática: destruição plaquetária por um sistema imune, exclusivamente). A PTI é relativamente comum, o paciente não possui alteração de nenhuma outra série, apenas das plaquetas (10-‐15.000), a MO está normal e o paciente melhora com corticoterapia. A maioria dos pacientes cronifica e alguns param de responder ou só respondem com o uso de corticoide, que demanda o uso do análogo da trombopoetina para manter o estímulo. A trombopoetina está diretamente envolvida em todos os passos para a formação das plaquetas e para o aumento do estímulo da produção plaquetária. No que se refere à produção do megacariócito maduro, temos a célula pluripotente, o precursor megacariocítico (sob estímulo da trombopoetina), o megacariócito maduro. A IL-‐3 tem grande importância para a trombopoetina. -‐ Trombopoetina (TPO) Hormônio produzido no cromossomo 3 Produção principalmente hepática, um pouco renal e um pouco pelo estroma da MO Regula a produção de plaquetas na MO Necessária para a maturação e a trombopoiese Age no receptor C-‐MPL; o bloqueio dele bloqueia a unidade formadora de colônia dos megacariócitos (UFCM), impactando totalmente a produção das plaquetas. Ou seja, uma supressão do gene desse receptor diminui de 80-‐90% da produção de plaquetas. A interação C-‐MPL – TPO leva à proliferação e diferenciação de todos os precursores megacariocíticos, mesmo o megacariócito maduro. Ativação de forma semelhante à eritropoetina também é feita pela JAK2, responsável por fosforilar e ativar as vias de ativação, principalmente STAT-‐3 e STAT-‐5. Muitas doenças mieloproliferativas estão associadas a mutações na JAK2. A trombocitemia essencial é uma doença causada por uma mutação na JAK2, na qual há uma grande produção de plaquetas e o receptor é constantemente estimulado. Possui importância para estimular todas as células hematopoiéticas primitivas. Observou-‐se que pacientes com a medula óssea totalmente sem produzir, por uma doença chamada Aplasia – não tinha nenhum estímulo de produção, após receberem um análogo do receptor da TPO passaram a produzir as três séries sanguíneas. Foi visto que, provavelmente, a célula tronco também possui receptor para esse hormônio e poderia resgatar a hematopoiese de pacientes alguns com aplasia. Sobrevida de células hematopoiéticas primitivas (sem TPO cai 25% hematopoiese de todas as linhagens) FUNÇÕES: -‐ Maturação dos megacariócitos -‐ Formação de grânulos específicos nas plaquetas -‐ Desenvolvimento das membranas de demarcação do megacariócito -‐ Expressão de proteínas específicas da membrana plaquetária GP IIb/IIIa (receptores de fibrinogênio) GPIbIXV (receptores do fator de von Willebrand) -‐ Adesão de megacariócitos pela ativação da GP IIb/IIIa, VLA-‐4 e VLA-‐5 -‐ Endomitose e o resultante estado de poliploidia O megacariócitos é uma célula muito maior do que as outras, mesmo na forma imatura. Na forma adulta ele atinge um tamanho ainda maior, seu citoplasma é granular, núcleo lobulado (possível pela endomitose) com grande atividade para a formação dos fragmentos ricos em proteína. Endomitose: duplicação do DNA sem promover a mitose, na fase 8n ele já tem capacidade de produzir plaquetas e na fase adulta ele é 128n. Importante para a produção de proteínas. -‐ Formação de plaquetas a partir de megacariócitos isolados em culturas livres de soro CONTROLE FISIOLÓGICO: -‐ O controle de produção da TPO é feita no fígado, principalmente, e no rim -‐ O C-‐MPL expressa 30 receptores em cada plaqueta e 2.00-‐12.140 por megacariócitos -‐ OTPO: é internalizado pelas plaquetas e degradado, um aumento de TPO sugere uma baixa massa plaquetária. • ↑↑↑TPO: • Anemia aplástica • Púrpura amegacariocítica • Trombocitopenia pós TMO • Pouco ↑TPO: • PTI (baixa qtde de plaquetas, ligeiro aumento de TPO que não compensa a alta destruição) DINÂMICA PLAQUETÁRIA: -‐ Demoram 10 dias para serem produzidas -‐ Meia vida de 7-‐10dias um paciente que usa AAS precisa esperar cerca de 7-‐10 dias para fazer um procedimento de biópsia no paciente e dependendo da urgência até transfunde-‐se o paciente -‐ Destruídas pelo baço (principalmente) e pelo sistema fagocítico do fígado Redução conteúdo siálico .Sofrem um processo de alteração de membrana (senescência) Aumento de imunoglobulina na sua superfície Geração de um novo antígeno associado à GP IIb/IIIa .Podem também ser consumidas pela homeostasia (7.000 plaquetas/dia) -‐ Represamento de 25-‐35% no baço (até 90% se grande esplenomegalia) -‐ Mobilização do pool esplênico: Exercício físico Adrenalina Aferese -‐ Plaquetas reticuladas (RNA/DNA cora com tiazol-‐orange) – semelhança com os reticulócitos Citometria de fluxo Jovens com RNAm % aumentada em pacientes com aumento da produção de plaquetas Dificuldade de padronização técnica (normal: 0,9-‐11,6%) – não é muito utilizado -‐ Sobrevida reduzida: PTI, TID (drogas), DM, aterosclerose coronariana, AIDS -‐ Sobrevida prolongada: Esplenectomia -‐ Maior atividade (hemostasia): Plaquetas mais jovens à pq PTI pode não sangrar, pois ele produz plaquetas jovens (não precisa transfundir) Macroplaquetas FORMAÇÃO DE PLAQUETAS: Feita pelos megacariócitos -‐ O megacarioblasto já tem uma capacidade de produzir alguns grânulos, à medida em que ocorre a endomitose o material nuclear aumenta e a produção de organelas e grânulos aumenta cada vez mais. Os grânulos são encaminhados para a periferia, nos pseudópodos dos megacariócitos e são jogados no estroma da MO, fazendo um movimento de rotação que permite que cada fragmento possua uma quantidade parecida de grânulos e organelas, que vão formar as organelas. Esse processo é estimulado pela TPO e pode ser acelerado Destruição excessiva: ocorrência de macroplaquetas, que são mais ativas e podem gerar trombose. Membranas de demarcação (invaginação da membrana citoplasmática) Grânulos específicos Emissão de projeções através dos sinusóides de MO à fragmentação do citoplasma à liberação de plaquetas ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS: Micromegacariócitos: núcleo adulto com pouco citoplasma, má formação das plaquetas. Comum em síndromes mielodisplásicas. Síndrome do 5q-‐, síndrome mielodisplásica com deleção do braço do cromossomo 5, na qual há uma anemia muito importante associada à plaquetose (muita plaqueta com anemia), o mielograma aponta megacariócitos com o núcleo imaturo e com alta produção de plaquetas. Bom prognóstico PTI: no inicio da destruição há um grande estímulo, a medula estará cheia de megacariócitos Trombocitemia Essencial: o mielograma com muitos megacariócitos Leucemia de megacariblastos: mielograma com muito megacariocito imaturo, comum em síndrome de Down e em crianças.