ANTIEPILÉTICOS

Prévia do material em texto

FÁRMACOS ANTIEPILÉTICOS (FAEs) – 28/03/2018
Tratamento do paciente epilético
Objetivos do tto
Controlar as manifestações
Evitar efeitos colaterais das medicações
Restaurar qualidade de vida do paciente
Princípios básicos
Preconizar a monoterapia
Inicia-se em dose baixa, aumentando gradativamente
Nunca retirar a medicação de modo súbito (desmame)
O tratamento medicamentoso é sintomático 9não tem intensão curativa) e impede o surgimento de novas crises.
Fenobarbital – Da classe dos Barbitúricos
Aumenta a atividade GABAérgica (inibitória sobre o SNC)
Prolonga a abertura dos canais de Cloreto
Reduz os potenciais de ação dependentes de Ca++ (transmissão sináptica) 
Supressão seletiva dos focos anormais (epiléticos) - ?
Metabolização hepática
Sistema P450 (CYP)
Indutor enzimático (Aumenta a atividade das CYP – atentar para interação medicamentosa)
Meia vida 60-100h
Dose única (noite)
Crianças ate 1 ano, como tem o metabolismo acelerado, o fenobarbital pode ser usado de 12 em 12h
Efeitos colaterais
Déficit de concentração
Déficit de memoria
Contratura de Dupuytren
Diminuição sérica do ácido fólico – Atentar para pacientes do sexo feminino em idade fértil, associar ao uso de suplemento de ac folico
Fenitoina (PHT)
Anticonvulsivante não-sedativo
Modo de ação
Limita o número de potenciais de ação repetitivos e diminue a taxa de reativação de canais de Na+ (Prolongam o estado inativo dos canais de Na+) 
Nas concentrações terapêuticas, entra no líquido cérebro-espinhal e exerce efeitos seletivos sobre os canais de Na+ 
Liga-se fortemente a proteínas plasmáticas (90% da droga ligada)
Metabolismo de ordem zero – pode acumular-se muito rapidamente no organismo com pequenos aumentos da dose – metabolismo é saturável 
Metabolismo CYPs 2C9, 2C10, 2C19 (menos)
Interfere no transporte de Na+ através dos canais iônicos
Epilepsia – disparo excessivo dos canais de ação
95% metabolismo hep
Indutor enzimático (CYP)
90% da fenitoina se liga a ptns plasmáticas (pouca fração livre)
Meia vida
IV: 10-15h
Fosfofenitoína – Origina o metabolito ativo
Via de escolha para estado de mal epilético convulsivo 
VO: 7-42h
Depende do uso concomitante com outros remédios
De 2 a 4 vezes por dia
Cinética não-linear
Distribui facilmente no tecido adiposo
Se aumentar duas vezes a dose, o nível sérico aumenta 4, ficando próximo à faixa tóxica
Efeitos adversos
Dose-dependentes (nível esperado (10-20 microg/ml)
Nistago e ataxia – 30microg/ml
Efeito depressor do sistema vestibular
Confusão mental -30-40microgramas/ml
Estupor/coma ->40 microg/ml
Bradicardia e bloqueio atrioventricular – Infusão IV rápida (monitoramento cardíaco)
Distonias
Necrose/Abcesso – Extravazamento
Hipertrofia gengival (Monitorização da cavidade oral)
Estimula o crescimento de grupos de fibroblastos
Reduz a produção de IgA na mucosa
Atenção para higienização oral 
Atrofia cerebelar
Hiperglicemia (DM1)
Atua sobre a secreção de insulina
Hipotireoidismo (spp em uso crônico)
Não dose-dependentes
Alergias
Farmacodermia (Rash cutâneo)
Presença de anel aromático – No fígado existe uma enzima chamada Hepoxidrolase; (...) esse composto gerado por medicamentos com anel aromático leva a hipersensibilidade e carcinogenese. Algumas pessoas não tem essa enzima
Geralmente começa com eritema polimorfo
Pode evoluir para Steven Johnson
Uso clinico
Crises parciais e tonicoclônicas generalizadas (efetiva contra ataques primários ou secundários a outro tipo de convulsão)
Carbamazepina (CBZ)
Derivado da imipranina
Modo de ação: 
Limita o número de potenciais de ação repetitivos 
Diminuem a taxa de reativação de canais de Na+ (Prolongam o estado inativo dos canais de Na+) 
Metabólito (epoxicarbamazepina) parece exercer o mesmo efeito. 
Efeitos na convulsão são similares à fenitoína, porém carbamazepina pode ser utilizada em pacientes com maniadepressiva, incluindo os que não respondam ao lítio. 
Inativação por hidroxilação e conjugação 
Metabolismo por CYP3A4
Reduz a condutância dos canais de Na+=> Reduz os potenciais de ação de alta frequência
Reduz as condutâncias iônicas dos receptores de NMDA
Metabolismo hep => Indutor CYP
10,11 – Epóxido : Metabolito responsável pelos efeitos colaterais
Dosagem deste metabólito em caso de intoxicação 
Meia vida – 5-26h (varia se utilizado em polifarmácia)
De 3 a 4 vezes or dia 
Até 1 ano – metab. acelerado
Acima de 60 anos – metab. lento 
Faixa terapêutica: 4 a 8 mcg/L
Efeitos adversos
Neurológicos (dose dependente)
Diplopia (Observada a parir de 7 mcg/L, ainda dentro da faixa terapêutica)
Tontura 
Ataxia
Hiponatremia > Também atua na secreção de hormônio diurético; HAD. Sindrome da Secreção Inapropriada se Sódio.
Rebaixamento do nível de consciência
Recidiva das crises
Edema de mmii
Cefaléia
< 125 mEq/L
Leucopenia
Até 2000 – Observa clinicamente
Abaixo – troca de medicação
Autoimune
Rash cutâneo
Mesma observação da fenitoina (Anel aromático)
Apenas em quem tem deficiência de hepoxidroalse
Interação medicamentosa: 
Induz CYP2C e CYP3A4 e UDP-glucorinosil transferase (maior metabolismo de diversas drogas) => anticoncepcionais 
Fenobarbital, fenitoína e valproato aumentam metabolismo da carbamazepina, por CYP3A4
Acido Valpróico: Inibe a depuração e aumenta os níveis plasmáticos da CBZ
Valporato ou Ác. Valproico – Formulação não ionizada (VPA)
Uso clínico: 
Convulsões de perda de consciência, mioclônicas, tonicoclônicas – todos os tipos de epilepsia – preferência em pacientes pediátricos acima de 2 anos (não causa sedação) 
Modo de ação: 
Exibe padrões de ação tanto similares a fenitoína, quanto a succinamida (diminue o tempo de dessensibilização de canais de Na+, e reduzem o limiar de canais T de Ca+2) 
Há evidências de que ele estimula a ácido glutâmico descarboxilase (enzima de síntese de GABA) e inibe enzimas que degradam GABA.
Rapidamente e totalmente absorvido 
Equilíbrio entre CSF e concentração plasmática, embora talvez haja participação de um carreador 
Metabolismo hepático pela UGT e beta-oxidação 
CYP2C9 e CYP2C1
Aumenta os níveis de GABA
Estimula produção
Inibe destruição
Metabolismo 
Sistema P450
Oxidação mitocondrial
Certas substancias são necessárias para ocorrer o metabolismo (caso contrário, hepatotoxicidade)
Ex.: carnitina; crianças com <2 anos tem imaturidade desse sistema
Inibição do sistema P450 
Eleva o nível sérico de outros medicamentos metabolizados por essa enzima
Meia vida: 9 – 21h
2-3 vezes por dia
Comprimido ou suspensão oral
Valproato de Na+: difere por questões farmacocinéticas; maior tolerância do TGI; reduz a azia e dor epigástrica
Divalproato de Na+: Absorção duodenal, reduz ainda mais os efeitos nocivos ao TGI (Depakote). Absorção mais lenta. Mesma dose equivalente
Interação medicamentosa: 
Inibe o metabolismo de drogas que são metabolizadas pelas mesmas CYPs – fenitoína e fenobarbital 
Pode deslocar outras drogas das proteínas plasmáticas (fenitoína, um efeito contra-balança o outro) 
Uso combinado com clonazepam pode levar ao aparecimento de convulsões de perda de consciência
Efeitos colaterais
Dose dependentes
TGI – azia, dor epigástrica, queimação, anorexia, nauseas, vômito (16% dos pacientes)
Ganho de peso – estimulo da grelina e inibição da leptina (pode evoluir para sind. Metabólica); rever em caso de obesidade
Sindrome de ov policístico – Já pode cursar com ganho de peso e sind. Metab. Evitar nesse caso.
Alopecia (11%) – Defiencia de Zn ou biotina (vit B)
Reposição vitamínica, primeiro Zn depois biotina
Outras alterações do formato de fâneros
Rápida absorção pode ter efeito sobre queda de cabelo e alteração da forma
Sind. Metabólica
Plaquetopenia
<100.000 plqt – Ajuste da dose
Não dose dependente
Hepatotoxicidade: Mais frequente em crianças abaixo de 2 anos; pacientes com deficiência de Carbitina ou sob polifarmácia
Pode levar à hepatite medicamentosa fulminante
Pancreatite: solicitação de amilase sérica
Clobazam (CLB) e Clonazepan (CNZ)
Uso clínicoStatus epilepticus (lorazepam e diazepam) 
Tratamento crônico da epilepsia (clorazepam) 
Modo de ação e PK: 
Agonistas de GABA – aumentam a ação inibitória de GABA sobre o SNC (em doses não sedativas) 
Aumentam a frequência, mas não a duração da abertura dos canais mediados por GABA. 
Concentrações utilizadas para status epilepticus é muito maior que a utilizada para manutenção do controle da epilepsia ou para a atividade ansiolítica.
Clobazan: Crises focais
Clonazepan: Crises mioclonicas, adjuvantes (associa quando a medicação não tem eficácia.
Toxicidade e efeitos adversos: 
Sedação, sonolência e letargia (50% pacientes) 
Resistência
Se persistentes, podem impedir o uso
Em crianças: irritabilidade, hiperatividade, agressividade, dificuldade de atenção
Convulsões podem ser tornar mais frequentes 
Paradas cardiovasculares e respiratórias (de ocorrência lenta e em geral em combinação com álcool: i.v de lorazepam, especialmente se outros antidepressivos de ação central tiverem sido utilizados previamente.
Etossuximida
Especifico para crises de ausência.
Complexo espicular onda nos canais de Ca++ talamocorticais
Modo de ação e PK 
Reduz o limiar mínimo das correntes mediadas por canais de Ca+2 do tipo T, em neurônios de transmissão tálamo-cortical (esses neurônios possuem uma grande amplitude de corrente mediada por T) – Inibir canais de Ca+2 
Acredita-se que as correntes de Ca++ ipo T proporcionem uma corrente marca-passo nos neurônios talâmicos responsáveis pela geração da descarga cortical rítmica em crises de ausência.
Existem derivados de succinamida com propriedades convulsivantes, que não inibem essas correntes. 
Não atuam sobre a sinalização repetitiva nem aumenta as respostas de GABA 
Absorção completa, Cmax em 3h, após administração oral (porem T1/2 = 60h) 
Metabolismo por enzimas hepáticas postulado, mas ainda não comprovado
Metabolização
70% fígado
30% renal
Meia vida:
Adulto: 40-60h
Criança: 29-39h
Metabolito ativo, por isso longa meia vida
Efeitos colaterais
Nauseas
Sonolencia excessiva diurna
Tontura
Oxicarbazepina (OCBZ)
Mais tolerável que os anteriores
Menos efeitos colaterais
Ação semelhante a CBZ sem metabólicos tóxicos
Pró-droga (conversão rápida) 
A meia vida da OCBZ é crta (1-2h). Entretanto, seu metabolito ativo tem meia vida de 8-12h
Inativação por glucoronídeo, excreção renal 
A oxicarbazepina tem uma série de vantagens sobre a carbamazepina, porque não é necessário:
Monitorar os níveis plasmáticos, 
Realizar os testes de função hepática, 
Causa menos indução do citocromo P-450 e
Se combinada com fenitoína ou valproato, necessita menos dessas drogas.
Metabolizado no fígado, mas não estimula ação do sistema P450
Meia vida – 10-12h (O MATEABOLITO, não a OCBZ em si)
3-4 vezes ao dia
Posologia: 1,5 x Dose da CBZ
Substituo de uma vez?
Até 800mg/dia – Sim
Acima de 800mg/dia – Gradativa! Pode levar a reicidiva. 
Troca gradual, semana a semana por dose (matinal, vespertina ou noturna)
Efeitos adversos
Menos frequentes: Acima de 1600mg/dia, igual a CBZ
Hiponatremia – Mais frequente em idosos
Redução da efetividade de anticoncepcional
Vale pra todas, menos ac. Valproico e lamotrigina (?)
Utilização de DIU
Topiramato (TPM)
Mecanismo de ação:
Bloqueio dos canais de Na+
Bloquei dos canais de Ca++ ativados por alta voltagem (tipo L)
Aumento da atividade GABA (sítio de ação diferente dos benzodiazepínicos e barbitúricos)
Bloqueio do receptor AMPA – Glutamato
Bloqueio das descargas excessivas
Deprime a ação excitatória do cainato nos receptores de glutamato (?)
 Inibição da anidrase carbônica (efeito colateral)
Em pacientes em sepse, pode predispor acidose metabólica
Evita-se utilizar em caso de cálculo renal
Utilizado em alguns erros inatos do metabolismo
Utilizado na psiquiatria em pacientes com dependência química e TOC
Meia vida: 21,5h (20-30h)
Rápidamente absorvido e apresenta alta biodisponibilidade (80%)
Ligação mínima a ptns plasmáticas (praticamente não há interação medicamentosa por essa via)
Uso clinico:
Mono terapia em crises parciais, tonococlonicas generalizadas e síndrome de Lennox Gastaut
Pode ser efetivo em espasmos infantis e crises de ausência
Efeitos colaterais
Disturbios cognitivos
Perda de peso: inibe a 
Efeitos cognitivos (dose dependentes- >400mg)
Afasia
Glaucoma
Nefrolitiase – 2%
Parestesias
Hipopotassemia?
Reduz a eficácia de contraceptivos orais
Lamotrigina (LTG)
Presença de anel aromático
Uso clínico
Tonicoclônica em adultos, como monoterapia, ou em combinação com outras drogas.
+ VPA: transtorno bipolar; estabilizadores de humor
Crise de ausência
Mecanismo de ação: 
Bloqueia de canais Na+ e receptores NMDA
Aumenta o tempo de recuperação dos canais de Na+
Inicio lento e gradual reduz a incidência de reação alérgica
Meia vida 
Monoterapia: 29hr
Com indutores: 15h
Com VPA: 60h
Inibiçao do sistema p450 pelo VPA
Metabolismo hepático
Glicuronidação
Não interfere com P450 (?)
Efeitos adversos
Tontura
Visão turva
Rash cutâneo: 10%
Reduz com o início gradual (dose menor => dose maior)
Insonia (Mecanismo desconhecido)
Lacosamida (LCM)
Uso clínico: Crises parciais e síndromes dolorosas.
Interfere no mecanismo de inativação lenta dos canais de Na+ voltagem dependentes 
Evitar associação com outros FAEs que agem sobre o mesmo canal (aumento dos efeitos adversos)
Inibição da ptn CRMP2 => Inibe crescimento neuronal da epilepsia cronica
Lesão cerebral: reorganização sináptica excitatória. Influencia nessa reorganização (efeito neuroprotetor)
Meia vida: 13h (2 a 3 vezes ao dia)
Baixa ligação proteica (pouca competição com outras drogas)
Excreção renal (95%)
Baixo potencial de interação medicamentosa
Efeitos adversos
Associados ao uso concomitante com outros antiepiléticos que atuam no canal de Na+
Tontura
Instabilidade da marcha
Cefaléia
Usada como 3ª linha; usada para crises epiléticas focais
Levetiracetan (LEV)
Derivado de piracetan 
Uso clínico 
Modelo de ignição: especialmente eficaz sob este modelo de epilepsia (?)
Adjuvante em crises parciais (adultos e crianças), tonicoclonico generalizadas primarias e crieses mioclônicas (epilepsia mioclonica juvenil)
Bloqueio da ptn da vesícula sináptica “2A” (SV2A): Inibe a fusão das vesículas e liberação de neurotransmissores => Modifica a liberação sináptica de glutamato e do GABA por uma ação sobre a fusão vesicular
Meia vida: 6 – 8h
Sem ligação a ptns 
Excreção renal (66% inalterado e 30% metabólito)
Metabolito com atividade antiepilética
Efeitos adversos
Nausea – mais frequente
Astenia e fadiga
Efeitos psiquiátricos => História familiar e/ou pessoal de transtornos psiquiátricos e retardo mental (maior propensão de desenvolver depressão)
Normalmente usado como 3ª linha, tanto em crise generalizada quanto focal. 
Tratamento ambulatorial
Droga de primeira linha conforme o tipo de crise epilética em monoterapia
Escolha de droga de primeira linha
Com crises de ausência: Etossuximida ou Valproato
Ausências + Tonicoclônica generalizada: Valproato
Tonicoclonica generalizada: Carbamazepina, fenitoína, valproato, lamotrigina, topiramato
Parcial simples ou complexa: Carbaazepina, fenitoína, valproato, lamotrigina, levetiracetam
Parcial com generalização secundaria (incluindo pilepsia do lobo temporal): Cabamazepina, fenitoína, valproato
Mioclônica: VAlproato, lamotrigina
Espasmos infantis: Vigabatrina (na falta desta, ACTH e coricosteroides)
Titular até a dose mínima efetiva
Conforma a resposta; resultado dos exames => aumento até a dose máxima tolerada
Enzimas metabólicas são determinadas geneticamente
Limite: efeitos colaterais (quando surgirem, reduzir a dose)
Mulheres em idade fértil
Ác. Fólico: 5mg/d
Depleção dessa substância (Esp. VPA)
Menor risco: Lamotrigina
Defeitos: espina bífida, lábio leporino; cardiovasculares
Orientar suspensão de bebida alcoolica e sono regular
Se necessário, evitar estimulo fóticos intermitentes (15-25 Hz)
Alguns tipos mioclonicos (mioclonicajuvenil): podem ser desencadeadas por esse tipo de estimulo fótico
Diário das crises e do ciclo menstrual
Estrógeno (redução de descarga); Progesterona (sonolência) - Algumas mulheres relatam piora das crises no período pré-menstrual
Injeções triemestrais com medroxiprogesterona (quando o remédio não é suficiente para controle)
2 a 3 consultas/ano
Crises de início focal com ou sem evolução para tonicoclônica bilateral
1º monoterapia: CBZ, OCB, LEVE, ou LTG
Sem resposta com dose máxima tolerada: desmame e substituição (2ª monoterapia). 
2ª Monoterapia: CBZ, OCZP, LEVE ou LTG
Se segue sem resposta com dose máxima tolerada:
Associação: de outro FAE ao da 2ª monoterapia
Topiramto VAP, DIVAP (exceto mulheres em idade fértil), FNB, Fenitoina, Clobazan ou Lacosamida
Associação ideal: Mecanismos sinérgicos de ação
CBZ ou OCBZ ou FEN + Clobazan
LEVE + Licosamida
LEVE + CBZ
LAMO + VAP ou DIVAP (exceto mulheres em idade fértil)
Se continua sem resposta com 2 FAE 
Epilepsia refratária:
Centros terciários 
Centros de cirurgia para epilepsia
Quando inoperável
Modalidades alternativas. Ex.: Canabidiol
Crises generalizadas
1ª monoterapia: VAP ou DIVAP (exceto mulheres em idade fértil) ou LEVE ou LAMO
Etoxissuximida: se crises de ausência
Evitar: CBZ, OCBZ, Fenitoina (se crises mioclonicas ou de ausência)
Mioclonia: VAP
Sem resposta à dose máxima tolerada:
Associar a 2º FAE
VAP ou DIVAP + LAMO
VAP ou DIVAP + LEVE
VAP ou DIVAP + Topiamato
ETOX + VAP ou DIVAP (Se crises de ausência)
LEVE + LAMO
Associar ao Clonazepan em caso de mioclonias
Gestação e lactação
Risco de malformações fetais com DAEs
> 3-10% em relação a pop geral
Politerapia e doses elevadas
Estudo EURAP => DAEs x Gravidez
Fenobarbital x VPA x LTG x CBZ
Risco dose dependente
Menor risco: <300mg/d LTG
Maior risco: >1500 mg/d VPA
>800mg: risco de alterações cognitivas e autismo
Não há DAEs segura
História familiar de mal formação: 4x mais risco
O Risco de abortamento é maior devido à crise que ao medicamento
Aumento de 17-37% da frequência das crises durante a gestação
Maior causa de descontrole: para de tomar o remédio por medo
Importante esclarecer o risco à paciente que deseja engravidar 
Encaminhar para pre-natal de alto risco
Uso de acido fólico (1-5mg pelo menos 3 meses antes do inicio da gestação – se planejada)
Preferencia por monoterapa e doses divididas
LTG – Mais seguro em dose terapêutica
Monitorar níveis séricos antes, durante e depois da gestação (pelo menos a cada trimentre)
Não mudar esquema prévio em caso de gravidez não planejada, exceto se uso de alta dose de VPA
Orientação sobre amamentação:
PB e BZD => Sonolencia no RN e alteração da capacidade de sucção
Amamentar com alguém próximo
Sempre amamentar apoiada em algum local
Privação de sono: Aumento das crises
Monitorização do Tratamento
Hemograma
Glicemia de Jejum
Amilase (VPA)
Creatinina e Ureia
Eletrolitos 
Perfil hepático
Triglicerideos e colesterol total e fração
TSH e T4 livre
Ac Urico
Densitometria óssea: Aumento do risco de fraturas, alterações na absorção de vit D
Se FAEs indutores enzimáticos ou VPA há mais de 5 anps
Já se associa suplemento de Ca++ no tratamento