Resumo de Bioquímica de Endócrino PCI II

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Resumo de Bioquímica de 
Endócrino - PCI II
Transdução de sinal intercelular
2 tipos principais:
1) Justácrino (ou contanto-dependente) -> por meio de gap-junctions ou por 
contato de membranas
2) Independente de contato
a) Endócrino -> sinalização à distância, célula secretora usa a corrente sanguínea para 
transmitir o sinal à célula alvo
b) Parácrino -> a sinalização não é a distância, as moléculas secretadas são mediadores 
locais, ou seja, agem no ambiente próximo à molécula secretora
c) Sináptica -> moléculas secretadas no ambiente sináptico
d) Autócrina -> um tipo celular é tanto a célula emissora quanto a receptora.
Receptores para as moléculas secretadas
Podem ser divididos amplamente em dois grupos:
1) Intracelulares -> relacionados a moléculas sinalizadoras muito hidrofóbicas, 
que podem facilmente atravessar a membrana fosfolipídica. Essas moléculas 
atravessam a membrana e se ligam a estes receptores, diméricos, que vão para o 
núcleo ter efeito transcripcional. Por isso, efeitos de hormônios reconhecidos 
por receptores intracelulares podem ter longas durações.
2) De membrana -> sítios de reconhecimento para moléculas muito grandes 
(proteínas ou polipeptídeos) ou muito hidrofílicas. O reconhecimento da 
molécula sinal gera uma cascata de sinais.
Receptores de membrana
A mudança conformacional resultada da interação com o ligante pode gerar:
1) Geração de um segundo mensageiro
2) Mudança no potencial elétrico de membrana
3) Ativação de cascatas enzimáticas
Os receptores podem, então, ser divididos por 4 grandes famílias:
1) Canais iônicos dependentes de ligantes
2) Ligados a enzimas (ou catalíticos)
3) Receptores de citocinas
4) Acoplados à proteína G (GPCR)
Transdução de sinal intracelular por receptores de superfície
Ligante -> toda molécula que se liga à um receptor protéico
Agonista -> todo ligante que ativa a transdução de um sinal
Antagonista -> todo ligante que impede a transdução de um sinal
(os ligantes podem ser fisiológicos ou farmacológicos)
Alguns agonistas fisiológicos podem estimular múltiplos subtipos de 
receptores, isso significa que podem ligar a receptores produtos de diferentes 
genes e gerar respostas diferentes.
Receptores, efetores e segundos mensageiros
A mudança da conformação de um receptor faz com que esse interaja com 
proteínas efetoras. A ativação de um efetor leva à geração de um segundo 
mensageiro ou de uma mudança no potencial eletroquímico da membrana. 
Alguns receptores são os próprios efetores.
Alguns receptores interagem direto com os efetores, outros precisam de 
proteínas de acoplamento ou transdutoras.
Término da transdução de sinais por receptores
Em termos gerais, pode-se dizer que a transdução dos sinais nas células pode 
ser inibida através da:
1) Redução da disponibilidade do agonista no meio extracelular.
2) Internalização e degradação do complexo receptor-ligante.
3) Modificação do receptor de modo que o torne inativo ou dessensibilizado.
A dessensibilização de algumas células a determinados ligantes pode ser 
explicado pelo direcionamento de alguns receptores à degradação e não à 
superfície celular, tal como a modificação destes, impedindo a transdução de 
sinais, mesmo com a interação com um ligante. 
Receptores ligados a enzimas
Possuem seus domínios intracelulares com atividade enzimática (proteína 
quinase, proteína fosfatase, protease, ou nucleotídeo fosfodiesterase).
Estes receptores regulam primariamente funções a longo prazo, iniciando 
cascatas de sinalização que culminam em ativação ou inibição de expressão 
gênica.
Os receptores catalíticos mais comuns tem atividade tirosina-quinase(RTK).
Outros tipos são o treonina/serina quinase e guanilato ciclase.
Funcionamento da RTK
O domínio intracelular ativa sua propriedade tirosina quinase devido à interação 
com o ligante e a dimerização com outro receptor próximo. O primeiro substrato 
dessa quinase é o próprio receptor.
Os resíduos de tirosina fosforilados vão funcionar como sítios de reconhecimento 
para outros substratos que vão ser posteriormente fosforilados. Estes vão atuar 
como os efetores.
O fim da transdução se deve à endocitose do complexo receptor-ligante.
Ras GTPase e MAP quinase
Aos sítios de fosfotirosina de um RTK, ligam-se proteínas adaptadoras que ativam 
as ativadoras de Ras, substituindo GDP da Ras por GTP, ativando a Ras. 
Proteínas Ras ativas desencadeiam uma cascata para ativação de MAP 
(mitogen-activated protein) quinase, que estimula mitose, sobrevida celular e 
diferenciação fenotípica.
OBS: Ras é um pró-oncogene, isso significa que mutações em seu gene podem 
gerar facilmente tumores.
Receptores Treonina/Serina Quinase
Funcionam como os RTK. Seus domínios intracelulares se ativam com a 
dimerização, resultante da interação com os ligantes, e fosforilam resíduos de 
serina e treonina de outras proteínas.
Uma proteína chamada SMAD, em conformação dobrada quanto inativada, é 
fosforilada, ativada, e dimeriza com outra SMAD. Esse dímero é importado para o 
núcleo e, junto com outros fatores de transcrição, regula a expressão gênica.
JAK e STAT
Alguns receptores possuem, acoplados à sua porção intracelular, à tirosinas 
quinases não-receptores, como as da família sec e as JAK (Janus quinases), que 
são ativados quando há a ligação do receptor com um ligante.
As JAKs fosforilam o receptor em que estão acoplados em resíduos tirosina, 
servindo como um sítio de reconhecimento para proteínas STAT (signal 
transducers and activators of transcription). A fosforilação das STAT ligadas aos 
resíduos fosfotirosina do receptor induzem dimerização. O dímero de STAT migra 
para o núcleo e se associa com fatores de transcrição para regular alguns genes.
Receptores acoplados à proteína G
A proteína G é um heterotrímero, com subunidades α, β e γ.
Dependendo da família da proteína G (Gi, Gs, Gq, G12/13) muda-se o tipo de 
subunidade α. 
A subunidade α da proteína G hidrolisa GTP em GDP, este que fica ligado à 
subunidade α, mantendo-a “inativa” para transdução de sinal e ligada ao 
complexo heterotrimérico.
Com a sensibilização do GPCR, GDP rapidamente se desliga da subunidade α e 
liga-se a ela o GTP, em [ ] muito maior no citoplasma, fazendo α e βγ se 
desligarem e atuar em proteínas efetoras.
Tipos de α 
αi -> ativa canais iônicos, fosfolipases e fosfodiesterases e inibem adenilato 
ciclases
αs -> aumento de [cAMP]
αq e em alguns casos βγ (de um Gs) -> fosfolipase C (PLC)
αI2 -> Rho GTPases (migração celular, regulação da forma celular e divisão 
celular)
Dessensibilização do sinal
Os GPCRs podem ser endocitados para inativação. A fosforilação, realizada por 
PKA ou GRK (apenas com receptor ainda com ligante), dos GPCRs também pode 
levar ao fim rápido da transdução do sinal, inclusive é o mecanismo primário para 
esse fim.
Transdução do sinal baseado em cAMP
A síntese de cAMP é realizada pela adenilato ciclase, utilizando o ATP como 
substrato. (ATP -> PPi (pirofosfato) + cAMP). A quebra de cAMP é catalisada por 
nucleotídeo fosfodiesterases (PDEs).
A adenilato ciclase é ativada normalmente pela αs de uma Gs, no entanto, as 
subunidades βγ podem ativar ou inibir algumas isoformas de adenilato ciclase.
αi pode inibir diretamente certos subtipos de adenilato ciclase.
A PKA, uma tirosina quinase de extrema importância, é dependente de cAMP 
para ativar sua capacidade fosforiladora. A PKA pode migrar pro núcleo para 
ativar as CREBs, proteínas reguladas por cAMP, que expressam genes com 
elementos regulatórios CRE (sensíveis a cAMP).
Transdução do sinal baseado em cGMP
Existem dois tipos de guanilato ciclase: uma membranar e uma solúvel.
A membranar é ativada pelo receptor ao ANF (fator natriurético atrial). Com a ligação 
do ANF, há a dimerização do receptor e a atividadecatalítica de guanilato ciclase é 
ativada, formando cGMP de GTP. (cGMP também é degradada por PDEs)
A solúvel atua como um dímero ligado por um grupamento heme coordenando com 
ferro. Com a ligação de um gás como NO, a atividade catalítica dessa guanilato ciclase 
aumenta.
cGMP ativa PKG. PKG é responsável por fosforilar determinada gama de proteínas, 
mas principalmente inibe a contração e mobilidade dependente de Ca++.
Transdução do sinal baseado em Ca++
O controle de [Ca++] no citoplasma é feito com bombas de Ca++ na membrana citoplasmática e na do 
retículo endoplasmático (sarcoplasmático, em células musculares). Há também trocadores Na+/Ca++ na 
membrana.
O cálcio acumulado no retículo pode ser liberado por IP3R (canal de cálcio dependente de IP3) ou por 
despolarização da membrana, que gera entrada de Ca++ por canais iônicos voltagem dependentes 
(presentes em células cardíacas por exemplo). Essa entrada de cálcio ativa canais de rianodina (RyR), 
que liberam o cálcio acumulado no RE/RS (no caso do músculo cardíaco). No músculo esquelético, o 
RyR é ativado por ligação proteína-proteína.
Cálcio é responsável por ativação de diversas proteínas, como a troponina-C, expressa em músculos 
estriados, e na calmodulina (CaM), expressa amplamente e que ativa diversas proteínas quinase 
dependente de CaM (CaM - quinase).
Transdução do sinal baseado em fosfolipídeos
Baseia-se na produção de segundos mensageiros pelas fosfolipases de membrana.
PI-PLC (fosfolipase C) -> degrada fosfolipídeos de inositol de membrana (PIP2 ou 
PIP3) em inositol fosfatos (IPs) e diacilgliceróis (DAGs).
Fosfolipídeos de inositol ainda podem ser fosforilados (IP3K) em PIP3, outro 
segundo mensageiro.
PLD (fosfolipase D) -> degrada fosfolipídeos de etanolamina ou colina para produzir 
ácido fosfatídico, que são hidrolisados pelas PAP, gerando DAG.
PLA2 (fosfolipase A2) -> degrada fosfolipídeos para produzir ácidos graxos livres 
(como o ácido araquidônico e liso-fosfolipídeos)
Transdução do sinal baseado em fosfolipídeos
PI-PLC β -> ativadas por α da família Gq/11 ou por βγ de GI.
PI-PLC γ -> ativadas por fosforilação de tirosinas e associação com receptores TK.
PLCs também podem ser ativadas por TKs não-receptores. 
A ativação dos PLCs geram acúmulo de DAG, que é responsável por aumentar a 
atividade catalítica de PKCs (PKCs também podem ser ativadas por cálcio), por exemplo.
A regulação de processos celulares é mediada por degradação de fosfolipídeos mais 
abundantes (como PC, fosfatidilcolina) por PLC e PLD, aumentando a quantidade de DAG. 
PC-PLDs e PLCs são estimuladas por uma complexa rede de sinais primários que induzem 
Ca++, GTPases pequenas e PKCs. 
PKB
Ao sinal de sobrevida, IP3Ks fosforilam PIP2 em PIP3 , que não funciona como 
substrato pra PLC mas tem como função ativar a função catalítica de uma 
proteína chamada PDK1, que fosforila PKB, também ligada a PIP3. Ao ser 
fosforilada, PKB inativa BAD, ligada a uma proteína inibidora de morte, que se 
encontra inativa nesse complexo, e BAD se desliga dessa última e se liga à 
14-3-3 protein.
Quando BAD está inativa, a proteína inibidora de morte está ativa, prolongando a 
vida celular.
PKB também é mediadora do transporte de glicose e metabolismo de glicogênio.
Hormônios
 Qualquer substância que carregue um sinal 
para gerar alguma alteração de nível celular, 
podendo ser endócrinos, parácrinos ou 
autócrinos. Precisam ser dosáveis no sangue 
(t1/2 considerável).
 O sinal dos hormônios podem ser 
amplificados por cascatas.
 Os hormônios podem se dividir em 3 grupos: 
peptídicos (ou protéicos), derivados de 
tirosina (catecolaminas e hormônios da 
tireóide) e hormônios esteróides (derivados 
do colesterol). 
sinal ambiental 
ou interno
sinal eletroquímico
SNC
sistema límbico
sinal eletroquímico
hipotálamo
hormônios liberadores (ng)
pituitária anterior
hormônios trópicos da 
pituitária anterior (μg)
glândula alvo
hormônio final (mg) resposta 
hormonal
pituitária 
posterior
vasopressina ou 
oxitocina
transporte 
axonal
OBS: a liberação de 
hormônios pode causar 
alças de 
retroalimentação em 
alguns desses níveis 
para controlar a 
secreção. Podem ser 
ultracurtas (hormônios 
liberadores 
retroalimentam), curtas 
(hormônios trópicos 
retroalimentam), ou 
longas (hormônios finais 
retroalimentam).
Hormônios liberadores/hormônios trópicos
Os hormônios do hipotálamo agem na adeno-hipófise por meio de receptores GPCR com 
proteínas da família Gs.
A ativação de PKC por meio de aumento de DAG e IP3 no citosol faz com que proteínas 
carreadoras de vesículas secretem os hormônios trópicos.
Liberadores/inibidores: GnRH, GnRIF, TRH, CRH, GHRH, GHRIH, PRF, PIF, norepinefrina
Trópicos: TSH, LH, TSH, ACTH, beta-LTH, GH, Prolactina (PRL), beta-endorfina, alfa-MSH, 
CLIP
OBS: Ocitocina e vasopressina também são hipofisários, no entanto são liberados pela 
neuroipófise, sem a necessidade de um hormônio liberador
GH
É a somatotrofina humana, com pico em exercícios 
intensos e sono profundo. O GH sinaliza para a 
síntese de proteínas para ampliar a biomassa.
Promove liberação de IGF1 e mobilização de lipídeos, 
mas não de captação de glicose. Promove 
gliconeogênese também.
Em casos de baixa ingestão de proteína, GH fica alto 
para promover transcrição e evitar degradação 
muscular na gliconeogênese, além de aumentar a 
proteinemia e criar um balanço osmótico no sangue. 
Ou seja, alto GH pode indicar desnutrição.
Quando há baixa ingestão de proteínas, a 
osmolaridade no sangue diminui, fazendo que a água 
vaze para o interstício, deixando o indivíduo com 
aspecto inchado. 
Hormônios tireoidianos
O TSH estimula (receptor GPCR com Gs ativando PKA e PLC) a produção de 
tireoglobulina pela tireóide. O iodeto entra na célula por transporte secundário 
com o Na+ do plasma. Uma peroxidase (TPO) oxida o I- a Io, este que sai para o 
colóide, junto com a tireoglobulina.
No colóide, os resíduos de tirosina vão ser iodados, podendo formar DIT 
(di-iodotirosina), MIT (monoiodotirosina), T3 (1DIT + 1MIT) e T4(2DIT) na 
tireoglobulina, esta que vai ser endocitada e clivada, com a liberação dos 
hormônios acima. DIT e MIT vão ser reaproveitados.
T4 pode ser clivado em T3 (inativa ou ativa) também, em determinadas situações, 
para conter um efeito muito forte de T4.
Efeitos do T3 e T4
Aumenta a temperatura do corpo realizando um ciclo fútil de gasto energético, aumento da taxa 
metabólica, aumento da taxa de mitocôndrias por célula, aumento da glicólise e gliconeogênese, 
aumento na captação de glicose pelo intestino. Diminuição no colesterol plasmático.
Hipertireoidismo -> pode ser tratado com diocarbamidas que inibem a ativação do iodeto ou o próprio 
iodeto, que inibe a iodação da tiroglobulina e a clivagem da tireoglobulina iodada.
Hipotireoidismo -> tipo 1: baixa produção de T3 e T4. tipo 2: sensibilidade periférica reduzida ao T3 a nível 
celular. Problema decorrente: colesterol plasmático alto.
Bócio -> causado pelo hipotireoidismo do tipo 1. A falta de feedback negativo resulta em um sinal 
contínuo para liberação de TSH pela hipófise, causando hipertrofia da tireóide.
Ca++ e PO4
-2
No osso, o cálcio está mineralizado, junto com o fosfato, em forma de hidroxiapatida. Para manter 
o equilíbrio de cálcio entre o plasma e o osso, calcitonina mineraliza o osso com cálcio em casos 
de altas concentrações plasmáticas deste, e paratormônio (PTH) e calcitriol (vitamina D ativa) 
desmineralizam o osso em caso de baixas concentrações de cálcio plasmático.
O PTH age no rim aumentando a reabsorção de cálcio, evitando, claro, a perda. Age no intestino 
aumentando a absorção de cálcio. E estimula a formação de osteoclastos, que vão quebrar a 
matriz óssea para a liberação de cálcio no sangue. Fosfato é excretadona urina.
A calcitonina produz os efeitos contrários. Para mineralizar o osso em caso de aumento da 
concentração plasmática de cálcio, a calcitonina vai estimular os osteoclastos a produzirem 
proteínas na matriz óssea (colágeno) que possuem lacunas onde se depositará hidroxiapatita.
O sensor de Ca++ é controlado por Gi e Gq, que estimulam PKC a fosforilar proteínas carreadoras 
de vesículas para secreção.
Vitamina D
UV transforma 7-dehidrocolesterol em pré-vitamina D, esta vai para o fígado e é 
transformada em 25-OH-colecalciferol e este entra no rim. Vira calcitriol ou inativa 
(se tiver alta concentração de cálcio). O receptor de vitamina D é nuclear.
O cortisol diminui a formação da forma ativa.
O GH aumenta a formação da forma ativa da vitamina D.
Hipervitaminose D - aumenta a absorção de cálcio deixando os ossos mais duros, 
perda da ductibilidade, quebra mais fácil.
Síntese de 
catecolaminas
Feitas na zona 
reticular e medula
São degradadas 
por MAO (tira 
grupamento amina 
do catecol) e 
COMT (degrada o 
catecol).
Epinefrina
Produzida nas células cromafins na medula suprarrenal estimulada por ACTH e 
cortisol. É liberada em resposta a estímulo neuronal, que aumenta o cálcio 
intracelular e a ativação de proteínas carreadoras de vesículas que vão exocitar 
epinefrina(E) e noraepinefrina(NE) (E >>> NE)
Os receptores para E e NE são genericamente agrupados em alfa e beta.
E tem maior afinidade por receptores beta do que pelos alfa. NE age 
primariamente pelos receptores alfa.
Epinefrina
O efeito dos receptores beta na 
musculatura lisa é de relaxamento 
(presença de cAMP e ativação da PKA) 
inibe o mecanismo de contração.
Nos músculos esquelético e cardíaco é 
degradação do glicogênio, ativação da 
PKA por cAMP, estímulo à 
beta-oxidação e gliconeogênese.
Hormônios do córtex suprarrenal
Cortisol -> glicocorticóide (zona folicular e reticular) aumentado durante o dia e 
diminuído durante a noite (ciclo circadiano), aumenta proteólise, gliconeogênese e 
modula a atividade linfocitária. O cortisol tem a produção estimulada em casos de 
estresse ou resposta imunológica. Cortisol também diminui a perda de glicose, 
protegendo o indivíduo de uma hipoglicemia. Também aumenta a resistência do 
indivíduo à glicose.
Aldosterona -> mineralocorticóide (zona glomerular), atua no rim principalmente 
aumentando a absorção de sódio e água.
Insulina e Glucagon
Insulina -> “anabólico”, captação de glicose, glicogêniogenese, glicólise, 
transcrição e replicação aumentadas (os receptores de insulina são TKRs).
Glucagon -> “catabólico” assim como a adrenalina, atua ativando PKA, e 
inativação da glicólise e ativação da gliconeogênese. Ativa beta-oxidação de 
lipídeos.
Esse mecanismo serve para controlar o nível de glicose no sangue.
Hiperglicemia causa problemas neuronais, renais, etc.
Hipoglicemia afeta o cérebro, uma vez que sua única fonte de energia provém da 
glicólise.
Insulina e Glucagon
Somatoestatina, 
além de inibir os 
efeitos do GH, 
inibe tanto insulina 
quanto glucagon.
Insulina nas células beta do pâncreas
Glicose entra por GLUT2 na célula. A glicólise gera ATP. Grandes quantidades 
de ATP reduzem a velocidade de transporte dos canais que vazam íons potássio 
para o meio extracelular. Quando o gradiente eletroquímico é reduzido, abrem-se 
canais de cálcio dependentes de voltagem. Íons cálcio ativam a fosforilação de 
diversas proteínas carreadoras de vesículas que secretam insulina na corrente 
sanguínea.
FSH e LH
FSH-> estimula as células de Sertoli a produzir gametas no homem. Estimula o 
desenvolvimento do folículo ovariano na mulher.
LH-> estimula a produção de testosterona pelas células de Leydig masculinas.
No ciclo menstrual, o FSH estimula o folículo ovariano que, em resposta, produz 
estradiol (E2) e inibina. O folículo maduro produz estrogênio. Há um pico de LH e 
com isso a ovulação. O corpo lúteo começa a se formar e produzir ocitocina, 
progesterona e relaxina. Se não houver fecundação, o corpo lúteo é degradado e 
o óvulo sai na menstruação.
Síntese de testosterona