METILXANTINAS - resumo

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METILXANTINAS 
 
 As metilxantinas são substâncias derivadas das purinas ou bases púricas, que são 
compostos nitrogenados heterocíclicos derivados de nucleotídeos. 
 
 Devido à sua biossíntese não ser derivada de aminoácidos, mas de bases púricas, 
alguns autores classificam as metilxantinas como pseudo-alcalóides, principalmente pela 
semelhança estrutural e características físico-químicas. 
 
 As metilxantinas são derivados metilados da xantina. Estas substâncias são 
constituintes de muitas bebidas e de estimulantes não alcoólicos, preparados de maneira 
artesanal (caseira) ou industrializados. 
 
 As metilxantinas mais abundantes no reino vegetal são: cafeína, teofilina e 
teobromina, no entanto a cafeína e a teofilina são as de maior interesse farmacêutico. 
 
Plantas como o café, o cacau, o guaraná, a erva-mate e a cola são fontes de 
metilxantinas. Elas são conhecidas popularmente pela ação estimulante do sistema 
nervoso central, devido à presença das metilxantinas. 
 
Nome Vulgar Nome Científico Parte utilizada Teor de Metilxantinas 
Guaraná Paullinia cupana Sementes 3 - 5% cafeína 
Café Coffea arabica Sementes 1 - 2,5% cafeína, 0,1-0,2% 
teobromina 
Chá Preto ou Chá-
da-Índia 
Thea sinensis ou 
Camellia sinensis 
Folhas teofilina e cafeína 
Erva-Mate Ilex paraguaiensis Folhas 2,2% cafeína, (traços de teobromina 
e teofilina) 
Cacau Theobroma cacau Sementes 1 - 2% teobromina, 0,05 - 0,3% 
cafeína 
Noz de Cola Cola nitida Sementes 1,5 - 2,5% cafeína, (traços de 
teobromina) 
 
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 A tabela abaixo apresenta as principais fontes de cafeína e quantidades contidas: 
 
 
 
 
Biogênese 
 Os nucleotídeos contêm purinas ou bases púricas com anéis heterocíclicos 
compostos de nitrogênio e carbono, sendo estes os anéis pirimidínico (anel contendo 6 
átomos, sendo 4 carbonos e 2 nitrogênios) e imidazólico (anel contendo 5 átomos, sendo 
3 carbonos e 2 nitrogênios). A xantina, a adenina e a guanina são bases púricas 
constituídas por ambos anéis. Desta forma, existem rotas biossintéticas vegetais que 
realizam a quebra dos ácidos nucléicos, formando as bases púricas utilizadas, 
subsequentemente, na síntese das metilxantinas. 
 
 
N
N
N
N
H
N
NN
N N
NN
NO
O
HH
9
8
6
7
HPURINA
+
1
XANTINA
2
3
4
5
PIRIMIDINA IMIDAZOL
 
 
 
 
Propriedades físico-químicas 
 
 As metilxantinas podem ser trimetiladas, como a cafeína, ou bimetiladas, como a 
teofilina e a teobromina. As trimetilxantinas apresentam caráter básico mais pronunciado 
que as dimetilxantinas. Da mesma maneira que os alcalóides, as metilxantinas 
comportam-se como eletrólitos fracos. 
 
 São substâncias solúveis em água, em álcoois e solventes orgânicos clorados, 
como o clorofórmio. 
 
 
 
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Extração e identificação 
 
 Assim como os alcalóides, as metilxantinas podem ser extraídas em meio ácido ou 
básico, utilizando-se a mesma técnica da extração de alcalóides. 
 
 Também podem ser extraídas por sublimação. Durante o processo de torrefação 
das sementes do café, a cafeína é parcialmente sublimada. Assim, são acoplados 
condensadores às maquinas de torrefação que aproveitam a cafeína sublimada. Boa 
parte da cafeína comercializada é obtida desta maneira. Após extração, a cafeína 
apresenta-se como pó branco ou como formações aciculares brilhantes, reunidas em 
massas felpudas. 
 
 A identificação pode ser realizada através das reações com os reagentes gerais 
para alcalóides (exceto Mayer) ou através da reação de Murexida (formação de sais de 
amônio púrpura) 
 
Técnica: 
Em um erlenmeyer de 100 ml, colocar 5 g da droga vegetal, 15 ml de clorofórmio e 
hidróxido de amônia até pH básico. Agitar vigorosamente por 5 minutos. Deixar em 
repouso por 10 minutos. Filtrar por algodão para um béquer. Este procedimento deve ser 
efetuado 2 vezes. Reunir os dois filtrados clorofórmicos em cápsula de porcelana e, 
evaporar até secura no banho-maria. Juntar ao resíduo 10 ml de água destilada e 0,5 ml 
de ácido sulfúrico 10%. Aquecer suavemente por 2 minutos em banho-maria. Resfriar e 
em seguida filtrar por papel de filtro. Colocar essa fração aquosa ácida em um funil de 
separação e, extrair a cafeína com 10 mL de clorofórmio. Recolher a fração clorofórmica. 
Evaporar o solvente numa cápsula de porcelana e colocar na estufa a 90-100 °C por 20 
min. Esfriar em dessecador. Realizar a reação da murexida. 
 
Reação de Murexida: 
 
 Acrescentar à cafeína, 7 gotas de ácido clorídrico 6N e 5 gotas de peróxido de 
hidrogênio (H2O2) e aquecer (± 1 min) em cápsula de porcelana, em chapa quente ou 
diretamente em bico de bunsen. Após o aquecimento, gotejar hidróxido de amônio diluído 
(2 gotas) e observar o aparecimento de coloração púrpura-avermelhada. 
 
A reação da murexida baseia-se na oxidação da metilxantina através de ácido 
nítrico, H2O2 ou halogêneos (Cl e Br), na presença de calor; onde por transformação do 
anel imidazólico se formam aloxano e ácido dialúrico. Por condensação e perda de H2O 
são produzidos derivados do ácido purpúrico, que com a adição de amoníaco formam sais 
de amônio (purpurato de amônio) de cor púrpura, violeta ou vermelha. 
 
 
 
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* Reação de murexida 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Propriedades farmacológicas 
 
Mecanismo de ação: 
 As metilxantinas desempenham suas atividades através dos seguintes 
mecanismos de ação: 
 
- Antagonismo dos receptores da adenosina: atualmente, este é o mecanismo mais 
favorável para explicar os efeitos das metilxantinas. A adenosina possui dois tipos de 
receptores, A1 e A2. Ao interagir com os receptores A1, ocorre a inibição da enzima 
adenilciclase e a ativação da enzima fosfodiesterase. A inibição da adenilciclase resulta 
na redução da formação de AMPc, um segundo mensageiro intracelular, e a ativação da 
fosfodiesterase aumenta a degradação de AMPc. Entre as ações do AMPc está a 
liberação de neurotransmissores, especialmente as catecolaminas, noradrenalina, 
adrenalina e dopamina. Desta forma, a redução dos níveis de AMPc impede a 
amplificação do sinal da estimulação simpática. 
 
As metilxantinas inibem os receptores A1, impedindo sua interação com a 
adenosina, resultando no aumento dos níveis de AMPc. O aumento de AMPc resulta em 
uma série de respostas no organismo, consequentes à liberação de catecolaminas. 
 
Da liberação das catecolaminas, neurotransmissores do SNA simpáticos, são 
derivadas as ações das metilxantinas sobre o sistema nervoso central, cardiovascular, 
renal e digestivo. 
 
- Mobilização intracelular de cálcio do retículo sarcoplasmático: outro mecanismo 
proposto para as ações das metilxantinas é a inibição do armazenamento 
sarcoplasmático de cálcio, que proporciona o aumento dos níveis citoplasmáticos de 
cálcio, que ativam uma série de reações em cadeia, dentre elas aquela que resulta na 
formação de miosina, a principal proteína responsável pela contração muscular. Muito 
provavelmente os níveis aumentados de cálcio são decorrentes da inibição da 
degradação de AMPc. 
 
 
 
Efeitos farmacológicos: 
 
 Muitos dos efeitos apresentados pelas metilxantinas lembram a estimulação dos 
receptores adrenérgicos, como: 
 
- Efeitos sobre o sistema nervoso central: em doses baixas e moderadas, as 
metilxantinas, especialmente a cafeína, causam uma leve estimulação cortical com 
aumento da vigília (diminuição do sono), redução da fadiga e estímulo do centro 
respiratório; por atuarem na região do núcleo accumbens. Em doses elevadas, pode 
ocorrer estimulação medular e convulsões. A ansiedade e o tremor são os principais 
efeitos colaterais em pacientes que ingerem grandes doses de metilxantinas. 
 
- Efeitos sobre o sistema cardiovascular: as metilxantinas apresentam efeitos 
cronotrópicoe inotrópico positivos diretamente no coração. 
 
 A cafeína causa constrição dos vasos sanguíneos do SNC, resultando em atividade 
antienxaquecosa. 
 
 
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Em baixas concentrações, tais efeitos parecem resultar da liberação aumentada de 
catecolaminas que é causada pela inibição dos receptores adenosínicos. Em 
concentrações elevadas, o influxo de cálcio pode ser aumentado diariamente, através do 
aumento do AMPc que resulta da inibição da fosfodiesterase. Em concentrações muito 
elevadas, ocorre uma diminuição do sequestro de cálcio pelo retículo sarcoplasmático. 
 
Em indivíduos sensíveis, o consumo de poucas xícaras de café pode provocar 
arritmias; porém, na maioria das pessoas, a administração parenteral de doses elevadas 
de metilxantinas produz apenas uma taquicardia sinusal e aumento do débito cardíaco. 
 
- Efeitos sobre a musculatura lisa: a teofilina causa acentuado relaxamento da 
musculatura lisa brônquica, resultando em atividade broncodilatadora. 
 
- Efeitos sobre a diurese: as metilxantinas aumentam o fluxo sanguíneo renal e a 
filtração glomerular, estimulando a diurese, ou seja, aumento do volume urinário, além da 
inibição da reabsorção de sódio. 
 
- Efeitos sobre a mucosa gástrica: as metilxantinas estimulam as células parietais da 
mucosa gástrica a secretarem ácido clorídrico. 
 
 
Emprego terapêutico 
 
Cafeína 
 Atualmente a cafeína pode ser encontrada em vários alimentos populares, bebidas 
e refrigerantes, consumidos cotidianamente. A cafeína é o estimulante do SNC mais 
consumido em todo o mundo. Além do consumo popular, através da ingestão de bebidas 
não alcoólicas, o consumo de cafeína entre os atletas vêm aumentando em função de 
suas ações ergogênicas. 
 
A cafeína é uma substância absorvida de modo rápido e eficiente, via 
administração oral, através do trato gastrintestinal com aproximadamente 100% de 
biodisponibilidade, alcançando um pico de concentração máxima na corrente sanguínea 
após 15 a 120 minutos de sua ingestão. 
 
A metabolização da cafeína ocorre no fígado, iniciando pela remoção dos grupos 
metila 1 e 7, sendo essa reação catalizada pela enzima CYP1A2. A biotranformação 
resulta na formação de três metabólitos, todos ativos, a paraxantina (84%), a teofilina 
(4%) e a teobromina (12%). 
 
Fisicamente, a cafeína pode prejudicar a estabilidade de membros superiores 
induzindo-os ao tremor. Altas doses de cafeína podem ainda induzir à insônia, o 
nervosismo, a irritabilidade, a ansiedade, as náuseas e o desconforto gastrointestinal, 
além de taquicardia, aumento da freqüência de micção e crises hipertensivas (decorrentes 
principalmente do uso abusivo). Os problemas estomacais podem ser agravados nos 
indivíduos que já apresentam tendência para gastrite ou úlcera péptica, principalmente 
quando ingerida em jejum. 
 
 Os efeitos indesejados da cafeína começam a ser notados a partir da ingestão de 
aproximadamente 600mg/dia de cafeína. 
 
 
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Na indústria farmacêutica a cafeína é empregada em associações a analgésicos 
devido à sua ação vasoconstritora dos vasos sanguíneos das meninges, resultando em 
ação antienxaquecosa. 
 
 
Teofilina 
 
 A teofilina é um broncodilatador que está disponível em sua forma original ou como 
o derivado etilenodiamínico da teofilina, aminofilina. 
 
 A teofilina possui seletividade de ação para a musculatura lisa dos brônquios, 
favorecendo a broncodilatação. Por isso, ela é indicada para o tratamento de doenças do 
trato respiratório como a asma, a DPOC e bronquites crônicas. 
 
 Os líquidos orais e comprimidos não revestidos são absorvidos com rapidez e por 
completo no intestino, e alcançam níveis séricos adequados em 30 ou 60 minutos. 
 
Seu metabolismo é hepático, sendo metabolizada à cafeína. A teofilina atravessa a 
placenta e é excretada no leite materno, devendo, portanto, ser utilizada com cautela por 
gestantes e lactantes. 
 
Este fármaco deve ser utilizado com cuidado em pacientes com arritmias (a 
situação pode ser exacerbada), em casos de gastrite ativa ou úlcera péptica ativa, e de 
hipertrofia prostática (pode aparecer retenção urinária). 
 
A administração simultânea de beta-bloqueadores não seletivos é contra-indicada, 
devido ao antagonismo.