Anticonvulsivantes para Epilepsia

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28/03/2018
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Farmacodinâmica	II
Anticonvulsivantes
Prof.	Me.	André	Vinycius	Cunha	Pereira
Manaus	- 2018
Epilepsia
• A	epilepsia	 é	uma	doença	neurológica	crônica,	
podendo	 ser	progressiva	em	relação	aos	distúrbios	
cognitivos,	 frequência,	e,	gravidade	dos	eventos	
críticos,	caracterizada	por	crises	epilépticas	
recorrentes.	
A	palavra	epilepsia	deriva	do	verbo	grego	
epilamvanein (ataque,	convulsão)
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Epilepsia
• A	incidência	dessa	patologia	varia	de	acordo	
com	idade,	sexo,	raça,	tipo	de	síndrome	
epiléptica,	e,	as	condições	socioeconômicas.	
• Nos	países	em	desenvolvimento:	1,5	a	2%
• Nos	países	desenvolvidos:	0,5%.
Epilepsia
• Aproximadamente	50%	dos	casos	são	idiopáticos,	 i.e.	
muitas	vezes	não	é	possível	 conhecer	as	causas	que	
deram	origem	à	epilepsia.	
• Ainda	são	desconhecidos	 todos	os	aspectos	das	
convulsões.	
• Sabe-se	apenas	que	elas	são	ocasionadas	 por	
comportamento	anormal	de	grupos	de	neurônios	
cerebral.
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Epilepsia
A	doença	é	caracterizada	por	um	estado	de	
hiperatividade dos	neurônios,	e,	circuitos	
cerebrais,	capazes	de	gerar	descargas	elétricas.
Em	casos	mais	graves,	assume	a	forma	de	estado	de	
mal	epiléptico,	condição	caracterizada	por	crises	
epilépticas	isoladas	 prolongadas	ou	por	crises	repetidas	
em	intervalos	curtos.
A	lesão	celular,	e,	as	consequências	 deletérias	das	
crises	generalizadas	decorrem	do	influxo	de	íons	cálcio	
durante	a	fase	de	despolarização,	e,	ativação	dos	
receptores	de	aminoácidos excitatórios,	promovendo	
necrose	celular	aguda,	inclusive	 a	morte	celular	
apoptótica no	longo	prazo.
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Epilepsia
• O	mecanismo	patogênico	das	crises	epilépticas	está	
associado	 ao	descontrole	nos	canais	iônicos	na	
excitação,	e,	bloqueio	 das	sinapses,	 o	que	faz	com	
que	os	fármacos	antiepilépticos	 tenham	como	alvo	
os	mesmos	 sítios	 de	ação.	
Tratamento
• O	primeiro	passo	 para	o	tratamento	é	classificar	a	
epilepsia.	
• A	distinção	deve	ser	realizada	pelo	menos	entre	
epilepsias	 parciais	e	generalizadas.	
– Esta	divisão	é	de	grande	importância:	epilepsias	parciais:	
carbamazepina (Tegretol),	e	a	fenitoína (Hidantal)	
– podem	exacerbar	crises	em	pacientes	com	epilepsias	
generalizadas.
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Crises	focais ou generalizadas
Nas	crises	generalizadas,	as	manifestações	clínicas	
indicam	envolvimento	de	ambos	os	hemisférios	
cerebrais	desde	o	início,	e	as	descargas	
eletroencefalográficas	são	bilaterais.	
As	crises	focais	(parciais)	são	aquelas	cujas	
manifestações	clínicas	indicam	o	envolvimento	de	
uma	região	do	hemisfério	cerebral
x
Crises	parciais e	generalizadas
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Crises	parciais e	generalizadas
Crises	parciais
As	epilepsias	 parciais	são	caracterizadas	por	crises	
parciais	simples,	 e,	complexas.	
Não	perde	a	consciência,	e,	na	maioria	das	vezes	é	
capaz	de	descrever	os	sintomas.	
Nas	crises	 parciais	complexas	o	paciente	perde	a	
consciência	 ficando	impossibilitado	 de	descrever	a	
manifestação	clínica.
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Crises	generalizadas
Nas	crises	generalizadas,	as	manifestações	clínicas	indicam	
envolvimento	de	ambos	os	hemisférios	cerebrais	desde	o	início,	
e,	as	descargas	eletroencefalográficas	são	bilaterais.	
Nessas	crises,	o	sistema	reticular	ascendente	é	precocemente	
acometido	pelas	descargas,	assim,	a	consciência	é	sempre	
comprometida.
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Crises	parciais simples
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Fases da	crise tônico-clônica
Crises	tônico-clônicas
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Estado	epilético
• Corresponde	 a	uma	emergência	médica porque	pode	levar	a	
morte	neuronal	e/ou	ao	óbito	devido	às	descarga	elétricas	
repetidas	com	sucessão	de	crises	convulsivas	sem	que	o	
paciente	recupere	a	consciência	nos	intervalos,	podendo	ser	
provocada	pela	suspensão	súbita	do	uso	de	fármacos	
antiepilépticos.
• O	estado	epiléptico	constitui	uma	emergência	devendo	ser	
administrado	o	fenobarbital ou	o	diazepam (injetável).
Durante	a	crise…
• Manter	a	calma;	
• Colocar	 algo	macio	embaixo	da	cabeça	do	paciente;
• Colocar	 a	cabeça	do	lado	direito	 para	que	a	saliva	flua,	evitando	prejuízos	
à	respiração;	
• Não	colocar	nada	em	sua	boca;	
• Não	tentar	conter	 o	paciente,	 e,	nem	interferir	 em	seus	movimentos;	
• A	área	ao	redor	deve	ficar	livre	para	evitar	que	se	machuque.	
• Não	atirar	água	ou	forçar	que	a	pessoa	beba	algo	durante	a	crise;	
• Aguardar	ao	lado	do	paciente	até	que	a	respiração	 se	normalize	e	ele	
queira	levantar-se.	
• É	normal	 ocorrer	 sonolência	 após	a	crise.
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Drogas anticonvulsivantes
• As	drogas	antiepilépticas	são	completamente	
eficazes	no	controle	das	convulsões	 em	50-80%	dos	
pacientes.	
O	termo	antiepiléptico	 é	usado	como	sinônimo	 de	
anticonvulsivante,	 para	descrever	drogas	utilizadas	no	tratamento	
da	epilepsia	 que	obrigatoriamente	 não	causam	convulsões,	assim	
como	distúrbio	 convulsivo	não	epiléptico.
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Fármacos	para	epilepsia	
• Pouca	especificidade	etiológica	
• Alguns	tipos	não	respondem	a	fármacos	específicos
• Crise	de	ausência	é	melhor	tratada	com	etossuximida e	
valproato de	sódio	
• Fornecem	controle	adequado	da	convulsão	em	66%	dos	
pacientes	tratados
Fármacos	para	epilepsia	
• Mecanismos	comuns	aos	ACV:
– Aumento	da	transmissão	GABAérgica (inibitória)
– Diminuição	da	transmissão	 excitatória	
(glutamaérgica)
–Modificação	das	condutâncias	iônicas
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• Farmacocinética	
– Boa	absorção	por	oral	– 80	a	100%	de	
biodisponibilidade
– Não	são	altamente	ligados	à	proteínas	plasmáticas
– Diminuição	da	concentração	plasmática	lenta	–
Meia	vida	longa
–Muitos	são	fortes	indutores	 enzimáticos
Fármacos	usados	nas	convulsões	parciais	e	
nas	tônico-clônicas generalizadas
• Principais
– Fenitoína
– Carbamazepina
– Valproato de	sódio	
– Barbitúricos	
• Alternativos
– Lamotrigina,	levetiracetam,	gabapentina,	pregabalina,	
topiramato,	vigabatrina
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Fenitoína
• Não	sedativo
• Altera	a	condutância	de	Sódio,	potássio	e	cálcio
• Altera	as	concentrações	de	neurotransmissores
• Prolonga	o	estado	inativado	do	canal	de	sódio
• Diminui	a	liberação	de	glutamato	e	estimula	a	liberação	do	
GABA
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Fenitoína
• Boa	biodisponibilidade	oral
• Não	é	indicada	por	via	intramuscular	
– Ocorrência	 de	precipitação	 no	músculo
• Alta	ligação	às	proteínas	plasmáticas	(90%)	
• Saturação	no	metabolismo	hepático,	pode	gerar	toxicidade
• Meia	vida	longa	(12	a	36h)
• Dosagem	de	300mg/dia podendo	 aumentar	para	alcançar	
níveis	terapêuticos	mais	altos
• Aumentar	de	25	a	30mg	por	vez	(risco	de	toxicidade)
Carbamazepina
• Anéis	semelhantes	aos	ADT
• Mecanismo	semelhante	ao	da	fenitoína
– Prolongamento	 do	tempo	de	fechamento	dos	canais	de	sódio
– Inibem	a	liberação	de	neurotransmissores	 pré-sinapticamente
• Usos	clínicos	da	Carbamazepina
– Perdendo	 espaço	para	novos	anticonvulsivantes
– Neuralgia	dos	trigêmeos
– Transtorno	 bipolar
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Carbamazepina
• Boa	absorção	após	administração	por	via	oral	(via	exclusiva)
• Alimentação	retarda	a	absorção	
• Meia	vida	de	36h	
– Terapia	contínua	 cai	para	8	a	12h	
• Forma	metabólitos	ativos
• Dosagem	da	carbamazepina
– 1	a	2	gramas	diários	
– Apresentação	de	liberação	controlada	 permite	 2	administrações	
diárias	
– Interações	medicamentosas	
– Voltada	a	atividade	indutora	 de	enzimas	hepáticas
Oxcarbazepina
• Pró-fármaco	
• Meia	vida	curta,	porém	seu	metabólito	ativo	tem	meia	vida	de	
8	a	12h
• Não	causa	indução	enzimática
• Doses	50%	maiores	que	as	da	carbamazepina
• As	outras	características	se	conservam	semelhantes	à	
carbamazepina
• Menos	efeitos	colaterais
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Fenobarbital
• É	o	maisantigo	fármaco	anticonvulsivante
• Liga-se	ao	GABAA e	aumenta	o	tempo	de	
abertura	do	canal	de	cloreto
• Redução	da	excitação	mediada	pelo	glutamato
• Usos:
– Crises	convulsivas	de	difíceis	 controle	
– Podem	agravar	crises	de	ausência,	atônicas	
– Doses	variadas	acima	de	100mg
Benzodiazepínicos
• Agem	no	sítio	alostéricodo	GABA
• Aumentam	a	frequência	de	abertura	
do	canal	de	cloreto
• Diazepam usado	no	mal	epiléptico	
tônico-clônico generalizado
• Lorazepam tem	meia	vida	mais	longa
• Clonazepam usado	na	crise	de	
ausência
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Primidona
• É	convertida	em	fenobarbital
• Seu	mecanismo	de	ação	é	semelhante	ao	da	fenitoína
• Mais	ativo	que	o	fenobarbital
• Menos	ativos	que	a	carbamazepina e	fenitoína
• Sua	ação	independe	de	sua	conversão	em	fenobarbital
• Meia	vida	de	6	a	8h
• Doses	usuais	de	10	a	20mg/kg/dia
Vigabatrina
• Inibidor	 irreversível	da	GABA	aminotransferase
– Enzima	responsável	por	degradar	o	GABA
• Meia	vida	de	6	a	8h
• Dose	iniciais	de	500mg	2	vezes	ao	dia,	
chegando	até	2	a	3g	diários
• Causam	sonolência	e	ganho	de	peso
• Defeito	no	campo	visual	em	33%	dos	
pacientes
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Lamotrigina
• Ação	semelhante	à	fenitoína
• Altera	a	condutância	de	Sódio,	potássio	e	cálcio	
• Altera	as	concentrações	de	neurotransmissores	
• Prolonga	o	estado	inativado	do	canal	de	sódio
• Diminui	a	liberação	de	glutamato	e	estimula	a	liberação	do	
GABA
Lamotrigina
• Amplamente	utilizada	como	monoterapia para	convulsões	
parciais	
• Ativo	contra	crise	de	ausência
• Podem	causar:	tontura,	cefaléia,	náuseas	e	sonolência
• Cinética:
– 55%	de	ligação	às	proteínas	 plasmáticas
– Meia	vida	de	24h	
– Dosagens	de	100	a	300mg	por	 dia
– Valproato aumenta	em	2	vezes	a	meia	vida	do	fármaco
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Gabapentina e	pregabalina
• Análogos	do	GABA
• Possuem	atividades	analgésicas
• Aumentam	a	concentração	cerebral	do	GABA
• Ligam-se	aos	canais	de	cálcio	controlados	por	voltagem
• Inibem	a	liberação	de	glutamato	pré-sinapticamente
Usos	clínicos	da	Gabapentina e	pregabalina
• Coadjuvantes	no	 tratamento	de	convulsões	parciais	com	ou	
sem	generalizações	secundárias	
• Doses	de	2.400mg	diários	de	gabapentina
• Doses	de	150	a	600mg	diários	de	pregabalina
• Muito	utilizados	para	dor	neuropática
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Topiramato
• Bloqueia	o	disparo	repetitivo	de	neurônios	
da	medula	espinhal	
• Mecanismos	de	ação:
– bloqueio	 do	canal	de	sódio
– Potencializa	 a	ação	do	GABA	em	local	 diferente	
dos	benzodiazepínicos	 e	barbitúricos
– Diminui	 a	ação	excitatória	 do	glutamato
Topiramato
• Usos	clínicos	do	Topiramato
– Dores	neuropáticas	
– Cefaléias
– Crise	de	ausência	
• Doses	de	200	a	600mg/dia
• Alguns	casos	utiliza-se	50mg/dia	e	aumenta	
lentamente
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Ácido	Valpróico e	valproato de	sódio
• Atuam	nos	canais	de	sódio	como	também	aumentam	os	níveis	
cerebrais	de	GABA
• Muito	eficaz	na	crise	de	ausência
– Usado	quando	ela	vem	acompanhada	de	crise	tônico-clônica
generalizada
• Usados	na	profilaxia	da	enxaqueca	e	no	transtorno	bipolar	
(Depakote)
Ácido	Valpróico e	valproato de	sódio
• Biodisponibilidade	maior	que	80%	
• 90%	de	ligação	às	proteínas	plasmáticas	
• Meia	vida	de	9	a	18h
• Utilizados	nas	doses	de	25	a	30mg/kg/dia	
• Desloca	fenitoína das	proteínas	plasmáticas
• Inibe	o	metabolismo	do	fenobarbital,	fenitoína
e	carbamazepina
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Atividades
• 1. Explique	 o	que	acontece	com	a	célula	(neurônio)	 durante	 a	crise	
convulsiva.	Exemplo:	excitação	excessiva,	despolarização...
• 2. Cite	as	características	 das	crises	parciais	e	generalizadas.
• 3. Descreva	as	fases	tônico	 e	clônica da	crise	epilética.
• 4. Quais	fármacos	devem	ser	utilizados	 em	caso	de	crise	 convulsiva	
(emergência)?
• 5. Quais	são	os	mecanismos	de	ação	(para	controle	 da	epilepsia)	e	as	
indicações	 de	uso	dos	fármacos	listados	abaixo?	(Seja	direto.	Responda	de	
forma	resumida)
– a)	fenitoína
– b)	carbamazepina
– c)	 oxcarbazepina
– d)	fenobarbital
– e)	clonazepam
– f)	 vigabatrin
– g)	lamotrigina
– h)	gabapentina/pregabalina
– i)	topiramato
– j)	ácido	valproico