Farmacocinética- Metabolização

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Metabolização. 
 A metabolização pode acontecer em várias etapas, dependendo de por onde o fármaco está passando se ele encontra alguma enzima que tenha afinidade com ele para metaboliza-lo. A finalidade da metabolização é retirar o fármaco do organismo, sem a metabolização ficaria mto difícil metabolizar o fármaco pq tem as carectristicas lipossolúveis, o tamanho molecular permite que esse fármaco fique passando pelas membranas, então a metabolização torna o fármaco mais hidrossolúvel tenha um tamanho molecular maior e não consiga atravessar as membranas restando como caminho apenas suas eliminação do organismo, esse processo de metabolização é rápido, e vai acontecendo durante o próprio processo de distribuição, antes de ocorrer a distribuição com os efeitos de primeira passagem, quando o fármaco passa pelo fígado (via oral) antes de chegar na corrente sanguínea, ou seja, antes da distribuição. Ou por ex um fármaco que é utilizado pela via respiratória e já é pré-metabolizado nos pulmões, são dois tipos de efeito de primeira passagem que pode-se ter. 
A maioria dos fármacos sofre uma grande metabolização quando já foi distribuído e está chegando no tecido alvo como fígado, pulmão, e no próprio sangue já se tem algumas enzimas que vão fazer a metabolização.
Os principais locais de metabolização são o fígado, que tem uma grande concentração e variedade de enzimas; pulmões que são mais específicos para algumas substancias, e intestino que tanto na mebrana/mucosa quanto as bactérias intestinais que são metabolizadoras; os rins e o próprio plasma. 
A metabolização pode ocorrer durante a distribuição quando o fármaco sai da corrente sanguínea e encontra nos tecidos alguma enzima que tenha afinidade por ele e cause algum tipo de metabolização. A metabolização pode acontecer várias vezes com uma mesma molécula, passa por uma enzima, tem afinidade, sofre metabolização, posteriormente esse metabolito pode encontrar alguma outra enzima que tenha afinidade e sofrer metabolização novamente formando diferentes concentrações de diferentes metabolitos que são quem geralmente vão levar aos processo de efeitos colaterais, toxicidade, ou aumento do tempo de atividade do fármaco, já que alguns metabolitos tem atividade farmacológica. 
Durante o processo de absorção ou após no processo de distribuição há uma pré-metabolização por conta do efeito de primeira passagem, então pode acontecer do fármaco sofrer metabolismo antes mesmo de chegar a corrente sanguínea. Isso pode ser positivo no caso dos pró-farmacos quando tenho substancias que não são ativas e que quando passam por esses órgãos tornam-se fármacos ativos. Pro-farmacos só são ativados quando ocorre metabolização. A maioria dos fármacos não são pró-farmacos e acabam tendo parte de suas moléculas inativadas ou formando outros tipos de metabolitos que não tem a mesma atividade do fármaco inicial, e vai apresentar efeito colateral ou toxicidade ou nenhuma função e será eliminado depois. 
Como a metabolização pode ocorrer em vários locais pode-se ter uma perda significativa da quantidade de fármaco que vai chegar à corrente sanguínea. Se o efeito de primeira passagem for mto extenso e os metabolitos não se tornam ativos nem matem a mesma atvidade q o fármaco inicial, apenas uma pequena quantidade chegará a corrente sanguínea para promover o efeito, a dose tomada já leva em conta as percas desse metabolismo, mas quando o paciente não está normal e por ex tem alguma alteração hepática, há uma diminuição na quantidade de enzimas, e prtanto menor metabolização o fármaco ativo pode chegar em maior concentração na corrente sanguínea e promover um efeito maior. 
No caso de um pro-fármaco e a pessoa está com insuficiência hepática, um numero menor de enzimas e hepatocitos, então o pró-fármaco não será metabolizado, e uma menor quantidade de fármaco estará ativo sendo formado, e pode não se tero efeito do fármaco como o desejado. Em pacientes com alterações sistêmicas, que afetam diretamente a metabolização, mtas vezes vai ser necessário fazer ajuste de dose, para q s tenha uma concentração maior do metabolito.
As enzimas estão espalhadas nas células e no organismo, nas células elas pdem estar nas membranas das mitocôndrias, que geralmente são as que fazem oxidação; soltas no próprio citoplasma, algumas na membrana plasmática, e outras do RER.
A maior concentração estará presente na forma de Citocromo, chamado de CYP e 450 é o nome devido a absorvância q possui. O CYP 450 é um conjunto de enzimas, tem um grande numero de diferentes enzimas, e ficam sempre na parede do RE. Células principalmente do fígado, pulmão e intestino, tem uma grande quantidade de CYP450 em volta das membranas do REndoplasmatico. Todas essas enzimas são Heme-proteínas possuem um grupo ferro junto com a PTN. Temos CYP450 tanto hepático quanto extra-hepatico, a maior quantidade/concentração é no fígado, mas temos tbm no pulmão e principalmente na membrana intestinal. São responsáveis não só pelo metabolismo de fármacos, mas tbm d hormônios esteroidais (testosterona, progesterona, estrógeno) ou não, e outras substancias como prostaglandinas que regulam processo inflamatório.
O CYP450 é diferente pq cada enzima é uma seqüência de aminoácidos, e isso causa diferenças na seletividade com o substrato. Três famílias: CYP1, 2 e 3 e as subfamílias que são nomeadas com letras e numeros. A maioria da reação que fzem é de oxidação, e tem velocidades diferentes de metabolismo.
Alguns fármacos se ligam a enzima e inibem sua atividade e outros se ligam e são metabolizados. Alguns fármacos inibem a enzima e outros aumentam a atividade enzimática. Então os fármacos tbm são moduladores enzimáticos das enzimas. Mtas vezes toma-se um medicamento que é para depressão só que ele tem como ação aumentar a atividade enzimática de todas essas enzimas. Então qualquer outra substancia endógena ou fármaco que seja metabolizado por essa enzima, vai estar aumentando o metabolismo, se aumenta o metabolismo tem um fármaco já ativo e ele se torna inativo depois metaboliza e isso diminui o tempo de ação do fármaco que ele vai ser metabolizado mais rápido e eliminado mais rápido. Se for um pró-fármaco estrá aumentando a atividade desse pró-fármaco que está se transformando mais rápido em um fármaco ativo. 
A família da CYP3A4 é a principal pq 60% dos fármacos são metabolizados por essas enzimas, a chance de vc ter uma pessoa tomando dois medicamentos ao mesmo tempo é mto grande, se tivermos dois medicamentos metabolizados pela mesma enzima, eles vão disputar a enzima, e a enzima vai metabolizar primeiro aquele que tem mais seletividade por ela, e aquela que tem maior concentração no local. E o outro fármaco não será metabolizado naquele momento e fica mais tempo na corrente sanguínea, e pode prolongar o tempo de ação, o tempo de efeito do medicamento. O outro que é metabolizado primeiro acaba diminuindo seus efeitos. 
O metabolismo feito pelo citocromos (microssomal) é baixo e por processo oxidativo, há outros tipos de reações que acontecem fora dessas enzimas do CYP450. 
Na corrente sanguínea há uma grande quantidade de enzimas que hidrolisam. No pulmão e rim há uma grande quantidade de enzimas conversoras de prostaglandinas, conversoras tbm no modo de conjugação, fazendo o processo de adição de co enzima A ou metionina. No pulmão acontece principalmente metabolismo de substâncias endógenas, transformação de prostaglandinas. Existe essa especificidade pq há maior quantidade de determinadas enzimas num órgão que em outro.
As bactérias, intestinais, são importantes no Ciclo Entero-hepático. Toda substâncias que absorvida pelo intestino chega no fígado pela veia porta onde pode ocorrer a primeira metabolização, efeito de primeira passagem em que parte do fármaco vai para a corrente sanguínea e parte é eliminada via Bile, se as bactérias intestinais estiverem presentes vão hidrolisar o fármaco ele fica novamente na forma de ser reabsorvido, e vai para o fígado de novo e passa pelo mesmo ciclo novamente issoé bom pq prolonga o efeito do fármaco e diminui a quantidade de doses a ser tomada.
Fase 1 – Não sintética ou catabólica: A estrutura química é modificada com a introdução ou retirada de radicais importantes, principalmente essa reação de fase 1 tem a função de tornar a droga mais polar, mais hidrossolúvel, nessa fase ela não ganha tanto peso molecular. Normalmente os radicais que são tirados são aqueles que fazem seletividade com o tecido alvo e faz com que o fármaco acabe perdendo o efeito tbm, mas não necessariamente passando por essa primeira metabolização vai perder o efeito, mtas vezes ele sofre vrias vezes reação de fase 1 até que ele fique extremamente polar para ser eliminado, o que vai influenciar em quantas vzes ele vai sofrer metabolização é a própria estrutura química do fármaco. Alguns após a primeira metabolização estão tão hidrossolúveis que já são eliminados. Alguns outros já precisam sofrer várias metabolizações, seqüenciais ou não para que o fármaco possa ser eliminado. Por ex no fígado e no pulmão pode ter uma mesma enzima que metaboliza um mesmo fármaco na primeira vez que passar pelo fígado sofre uma metabolização, uma parte passou direto e foi para a corrente sanguínea quando chega no pulmão sofre metabolização, e essa mesma que foi metabolizada no fígado chega no pulmão e vai ser metabolizado de nvo por isso a geração de metabolitos diferentes. 
Os principais processos que ocorrem são as reações de oxidação, redução e hidrolise, e tbm desidrogenação (perda de radicais de hidrogênio); 
O metabolito pode ser mais ativo que o fármaco inicial, inativo, ou ter uma ação diferente do fármaco inicial, por ex formar um metabolito que tenha mais ação ansiolítica (fármaco inicial) que anti-depressiva. 
Reação de Fase II Sintéticas ou Anabólicas: O fármaco recebe estruturas moleculares de grande tamanho que levam ao aumento da hidrossolubilidade/polaridade, os principais grupos adicionados são ácido glicurônico, (glicuronidação) ácido acético, ácido sulfúrico, glicina, metionina, co enzima A, tornando a molécula maior e mais hidrossolúvel, geralmente quando o fármaco passa pela reação de fase II, ele acaba ficando com um peso molecular tão grande que não consegue mais atravessar nenhuma membrana, e acaba sendo eliminado.a fase dois é considerada como a que leva ao termino dos efeitos do fármaco, e tbm encaminha para a eliminação. 
Nem sempre o fármaco segue Fase I – Fase II, o fármaco pode seguir vários caminhos diferentes, formar metabolitos diferentes, com porcentagens diferentes. Isso mtas vezes muda de pessoa para pessoa, pq há alterações genéticas enzimáticas, e formação de porcentagens diferentes de metabolitos.
Oxidação: formação de vários metabolitos diferentes, o paracetamol como um dos mais conhecidos tem alta toxicidade hepática, pq ums dos compostos que forma dessa oxidação, é hepatotoxico. Quando se tem o metabolismo de uma quantidade normal de Paracetamol o organismo conseguie dar conta das reações, mas quando há grandes quantidades de Paracetamol as enzimas que fazem o metabolismo saturam, e um outro tipo de oxidase começa a metabolizar o Paracetamol para auxiliar, só que o metabolito dessa oxidase é diferente da enzima que normalmente metaboliza o Paracetamol, e causa alta toxicidade hepática. Os processo de oxidação (oxidar molécula de Oxigênio) tem a característica de formar produtos: o fármaco oxidado, a liberação de uma molécula de água ea enzima que atua nesse processo ocorrendo redução e oxidação. Varias enzimas fazem essa oxidação entre elas o CYP450.
Quando o fármaco se liga ao CYP450 ele (o CYP) está na forma oxidada, para que ocorra o processo de oxidação é necessária a ajuda das Flavoproteinas para que haja doação de elétrons, em um outro processo tem-se oxidação do NADPH para doar elétrons para o sistema do CYP450. o CYP450 recebe um elétron doado pelo NADPH. Logo depois há a incorporação de uma molécula de oxigênio, forma-se a chamada estrutura ternária, (fármaco ligado ao CYP450 mais uma molécula de oxigênio) posteriormente há necessidade de mais um elétron doado por uma outra Flavoproteina para que ocorra novamente a liberação do fármaco oxidado, a formação de água, a doação de dois hidrogênios de uma outra flavoproteina ai associado com as duas moléculas tem doação de oxigênio para o fármaco, a ligação das 2 moleculas de Hidrogênio com o oxigênio formando a água e o CPY volta para receber outra droga na forma oxidada (valência 3+). Se no meio desse sistema for interrompido o fornecimento da Flavoproteina, das moléculas de Hidrogênio, a atividade do CYP450 para. Da mesma forma que se houver algum fármaco ou substancia que se ligue ao ferro, vai impedir que haja o processo de redução. Existem fármacos ou íons metálicos que tem ligação com o Ferro da mesma forma que se ligam a hemácia, se ligam ao ferro aqui e acabam quelando o citocromo e não ocorre os processos enzimáticos. Algumas enzimas inibem a ação do CYP450, e consequentemnte o metabolismo de várias substancias endógenas e de alguns fármacos. Ao final do processo tem-se: a droga oxidada e a formação de uma molécula de água. Algumas outras oxidases fazem esse processo sem precisar de toda a estrutura do CYP450. 
Redução: pode formar dois compostos ou continuar um mesmo composto, vai depender do tipo de reação que ocorrerá. Os grupos que apresentam nitrato ou nitrito sofrem mtas reações de redução, 
Hidrolise: ocorre principalmente na corrente sanguínea onde há uma grande quantidade de enzimas que promovem hidrolise. Depois o Intestino, pulmões e rim. Os grupos ésteres e amidas são anestésicos locais, são metabolizados somente por essas enzimas. 
As Reações de Fase II vão juntar grupos funcionais na estrutura, e são grupos funcionais de tamanho mto grande. O fármaco fica em um tamanho molecular mto grande que não consegue atravessar as membranas por difusão, só por pinocitose ou transporte ativo, e isso já vai dificultando a passagem dele. Como a estrutura da molécula é alterada mtas vezes ele perde a afinidade pelo receptor da membrana e acaba sendo encaminhada para a eliminação. A principal reação é com o ácido glicuronico, chamada de glicuronidação. O Ac. Glicurônico é transportado pela enzima UDP Glicuronil Transferase responsável pela adição do grupo glicuronil aos fármacos e substancias endógenas. Essa enzima que faz a adição desse glicuronil ao estrógeno que será eliminado pela Bile e ir para o intestino, quando chega no intestino, essa adição do glicuronico não modifica a molécula, só é acoplada, quando chega no intestino as bactérias hidrolisam e seprama estrógeno e ácido glicuronico, por isso que a molécula é reabsorvida e volta a agir novamente pq não sofre nenhuma alteração que promove efeito ou altera afinidade. A maioria dos fármacos depois que sofre glicuronidação é eliminado. E a maioria das reações são feitas de glicuronidação. 
O fármaco após passar pela fase II será eliminado pela Bile ou pela Urina, as outras vias de eliminção são em menor porcentagem (suor, leite materno,)
Fatores que interferem na metabolização:
Se há menor volume de sangue chegando, se há cirrose hepática, se há perda de hepatocitos, ou tumor, leva a diminuição ou aumento da atividade das enzimas hepáticas. Se houver diminuição das veias hepáticas vai diminuir a quantidade de fármaco que chega por minuto. O debito cardíaco influencia o fluxo sanguíneo tanto o fígado quanto o rim. 
Alguns fármacos tem a capacidade de alterar ação dessas enzimas, estimulando (indutores) ou inibindo (antagonistas) dessas enzimas, quando inibem a atividade, pode ser de forma competitiva ou não competitiva, o fármaco que tem afinidade pela enzima se liga de forma reversível, se chegar um outro fármaco que é metabolizado por essa enzima tbm, e tiver maior quantidade ele desloca o fármaco que está bloqueando a enzima. Se ele tiver uma ligação irreversível pela enzima mesmo que aumente a quantidade do outro substrato, ele não consegue descolar o fármaco do bloqueio dessa enzima, ai haverá síntese de novasenzimas para repor aquelas que estão bloqueadas. Há doenças que o fármaco age em um local que não era a ação dele, se liga a enzima bloqueando sua ligação com substancias endógenas importantes. O dissulfiram é um ex de inibição enzimática, utilizado para alcoólatras pararem de fazer uso do álcool, geralmente colocado na comida, quando a pessoa vai beber álcool tem uma reação alérgica, que mto forte, semelhante ao infarto, falta de ar, rubor, calor, taquicardia, tremor. O dissulfiram faz inibição da aldeído desidrogenase, enzima que metaboliza o álcool, no metabolismo do álcool temos a formação de acetato e de aldeído, quando bloqueia a aldeído desidrogenase há um acumulo de aldeído no organismo, o acumulo é tóxico e causa todo o processo semelhante a uma reação alérgica, e a pessoa axa que está infartando. Assim tbm acontece com os antiparasitários que após ingeridos demoram até 36 horas para começarem a ser eliminados, se houver us de álcool haverá os efeitos da reação.
Há fármacos que são fortes indutores como por ex álcool e os barbitúricos, aumentam o próprio metabolismo. Qualquer fármaco que for tomado será metabolizado mais rápido, e parece q o medicamento não está fazendo efeito, mas o que acontece é que como o metabolismo ocrre mais rápido não está tendo tempo de chegar ao local de ação e promover efeito. O barbitúrico e etanol aumenta o metabolismo de todos os citocromos 99,9% dos fármacos. 
Há fatores genéticos que influenciam a atividade das enzimas. Podendo alterar os efeitos do medicamento, a toxicidade. 
Idosos tem órgãos de metabolização comprometidos, principalmente hepática e pulmonar. Crianças como ainda estão em processo de formação os órgãos podem não ter as enzimas necessárias para a metabolização de alguns fármacos. 
Algumas crianças nascem com uma cor diferente, meio verde/acinzentada, e precisam ficar no banho UV, e isso é devido ao acumulo de Bilirrubina no organismo. A Bilirrubina é eliminada através da glicuronidação, se não for conjugado Ac Glicuronico com a Bilirrubina ela não é liberada e no bebê que acabou de nascer tem-se uma quantidade mto pequena da UDP-Glicuronyl Transferase e uma quantidade maior de Biblirrubina, que fica acumulada na corrente sanguínea e se chegar ao SN pode causar depressão respiratória e convulsões. Então a Bilirrubina quando está mais superficial na corrente sanguínea, ao entrar em contato com raios UV promovem sua quebra em partículas menores q serão eliminadas.
Síndrome Cinzenta: Bebês que tiveram menigite por streptococus ou estafilocos, faz o tratamento com penicilina e acaba não obtendo nenhum resultado pois é bactéria resistente, o fármaco indicado é Clorofenicol q tem uma baixa resistência por não ser mto utilizado pelos efeitos colaterais graves que tem. Para ser eliminado o Clorofenicol precisa da glicuronidação, como o bebê não tem a quantidade de enzimas necessárias não consegue eliminar o Clorofenicol de forma correta, se acumula no organismo e o bebê começa a desenvolver essa Síndrome em que o Bebê fica cinza do lado, distensão abdominal grave, dor, cólica e morte.
Idosos: não metabolização correta pela perca de hepatocitos, e outros fatores por ex fumo. 
Lesões no fígado, doenças virais, bacteriana, parasitaria, podem alterar a quantidade de enzimas, processos infalmatórios, tumores, e outras doenças que podem influenciar na quantidade de enzimas hepáticas ou não. A perca das bacetrias intestinais por diarréias ou uso de antibióticos de amplo espectro e das paredes intestinais por conta de tumor. 
O debito cardíaco influencia todos os órgãos, se estiver menor o fluxo menor o volume de sangue que chega nos tecidos metabolizadores. 
Fatores ambientais e da própria dieta atuam como indutores ou inibidores da ação dessas enzimas. 
Alguns pró-farmacos ou pró-drogas se forem administrados na forma ativa podem sofrer alguma metabolização ou não são absorvidos ou são destruídos antes mesmo de chegar a corrente sanguínea, e depois que sofrem metabolismo formam um fármaco ativo, como por ex acontece com a Dopamina. No caso da Aspirina quem tem efeito analgésico é o Acido Salicílico, mas como ele promove uma grande irritação gástrica antes mesmo de ser absorvido e para ter esses efeitos diminuídos ele é acetilado, 15 minutos depois de absorvido as transferases plasmáticas fazem a quebra e liberam o acido salicílico.