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AN02FREV001/REV 4.0 1 PROGRAMA DE EDUCAÇÃO CONTINUADA A DISTÂNCIA Portal Educação CURSO DE FARMACOTERAPÊUTICA NA HIPERTENSÃO ARTERIAL Aluno: EaD - Educação a Distância Portal Educação AN02FREV001/REV 4.0 2 CURSO DE FARMACOTERAPÊUTICA NA HIPERTENSÃO ARTERIAL Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para este Programa de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização ou distribuição do mesmo sem a autorização expressa do Portal Educação. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores descritos nas Referências Bibliográficas. AN02FREV001/REV 4.0 3 SUMÁRIO 1 SISTEMA RENAL 2 FARMACOTERAPÊUTICA NA HIPERTENSÃO ARTERIAL 2.1 FÁRMACOS DIURÉTICOS 2.2 FÁRMACOS SIMPATICOLÍTICOS 2.3 VASODILATADORES 2.4 BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO 2.5 INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) 2.6 BLOQUEADORES DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II 2.7 ANTAGONISTA DOS RECEPTORES DE ENDOTELINA REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS AN02FREV001/REV 4.0 4 1 SISTEMA RENAL O sistema renal tem como função filtrar o sangue que chega bombeado pelo coração, regulando o volume intravascular. A estrutura renal é constituída de dois rins, dois ureteres, bexiga e uretra. O sangue chega ao rim pela artéria renal e no interior de cada rim, essa artéria se ramifica em numerosas arteríolas aferentes, presentes na região do córtex. Cada uma dessas arteríolas se ramifica em pequenos capilares denominados, glomérulos. Os glomérulos presentes aos milhares em cada rim são constituídos por pequenos enovelados de capilares. O sangue flui no interior dos capilares onde é filtrado através da parede desses. A capacidade de cada glomérulo em filtrar o sangue por volume compreende 125 ml por minuto. Este filtrado se acumula no interior da cápsula de Bownmann – formado por uma membrana interna que envolve intimamente os capilares glomerulares e uma externa que separa a interna, na cavidade formada o filtrado glomerular é acumulado. O filtrado glomerular passa pela parede dos capilares, a qual retém um grande número de proteínas, por meio de um sistema coletor formado pelos segmentos do túbulo contornado proximal, alça de Henle, túbulo contornado distal e ducto coletor. Ao passar por esse sistema diversas substâncias são reabsorvidas através da parede tubular, e ao mesmo tempo, outras são excretadas para o interior dos mesmos. Pelo túbulo contornado proximal há reabsorção intensa de glicose por transporte ativo através da parede tubular e retornando ao sangue que circula no interior dos capilares peritubulares, externamente aos túbulos. Além da glicose, nesse segmento há reabsorção de aminoácidos e de proteínas e de 70% de eletrólitos, como sódio e cloreto, fazendo com que um volume significativo de água seja também reabsorvido. A seguir, o filtrado alcança a alça de Henle, dividida no ramo descendente e ascendente. O ramo descendente da alça é permeável à água e ao cloreto de sódio diferente do ramo ascendente, que é impermeável à água. Dessa forma, o filtrado ao fluir por essa alça tem os íons de sódio bombeados para o exterior da alça, carregando o cloreto resultando em um acúmulo de cloreto de sódio AN02FREV001/REV 4.0 5 no interstício medular renal. Esse aumento de osmolaridade faz com que um volume de água flua do interior para o exterior do ramo descendente da alça de Henle. No ramo ascendente da alça de Henle flui, por transporte ativo, o cloreto de sódio do interior para o exterior da alça. FIGURA 1 – ESQUEMA DO FUNCIONAMENTO DO NÉFRON FONTE: Aires, 1999. No segmento do túbulo contornado distal ocorre bombeamento do sódio do interior para o exterior do túbulo por meio de uma bomba de sódio e potássio, o contrário ocorre com o potássio. O transporte de íons sódio do interior para o exterior do túbulo atrai cloreto e, por sua vez, atrai água. No túbulo contornado distal observamos um fluxo de sal e água do lúmen tubular para o interstício circunvizinho. A quantidade de cloreto de sódio e água reabsorvidos no túbulo distal depende do nível plasmático do hormônio aldosterona, secretado pelas glândulas suprarrenais. Quanto maior for o nível de aldosterona, maior será a reabsorção de cloreto de sódio e água e maior também será a excreção de potássio. Além da aldosterona, o AN02FREV001/REV 4.0 6 hormônio antidiurético (ADH), secretado pela neuro-hipófise, torna a membrana do túbulo distal mais permeável à água, possibilitando a sua reabsorção. No ducto coletor, ocorre reabsorção de cloreto de sódio e água, como no segmento anterior, de da mesma forma a reabsorção desses é controlada pelo nível de aldosterona e ADH. 2 FARMACOTERAPÊUTICA NA HIPERTENSÃO ARTERIAL A hipertensão essencial caracteriza-se pela elevação da pressão arterial que geralmente está associada a um aumento global da resistência vascular periférica enquanto que o débito cardíaco está normal. PA = DC x RVP DC e/ou RVP = PA DC = inibem a contratilidade miocárdica ou diminuem a pressão de enchimento ventricular; RVP = relaxamento do músculo liso vascular ou atuam sobre o sistema nervoso autônomo simpático. A hipertensão secundária ou maligna decorre de patologias como a doença Cushing, hiperaldosterismo, feocromocitoma, tumores renais, hipertireoidismo, aterosclerose e doenças endócrinas. Fatores de risco cardiovasculares incluem o tabagismo e o aumento dos níveis plasmáticos de LDL, dislipidemias, diabetes melitus e histórico familiar. O tratamento da hipertensão arterial inicia-se por medidas não farmacológicas por meio da restrição de sal e de álcool e do controle do peso corporal. Posteriormente, são adotadas medidas farmacológicas sempre acompanhadas as medidas anteriores. Os locais de controle da pressão são arteríolas (resistência venosa), vênulas (vasos de capacitância), coração (débito cardíaco) e sistema renal (volume intravascular). Os agentes terapêuticos utilizados são: Diuréticos; Fármacos simpaticolíticos; AN02FREV001/REV 4.0 7 Vasodilatadores; Bloqueadores dos canais de cálcio; Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina; Antagonistas dos Receptores de Angiotensina II; Antagonistas dos Receptores de Endotelina. 2.1 FÁRMACOS DIURÉTICOS Os agentes diuréticos promovem perda de fluido sem reduzir significativamente o volume plasmático, aumentando a excreção de água e sódio. A administração de água e álcool promove uma diurese hídrica por aumentar a volemia e o bloqueio do hormônio antidiurético. Os agentes osmóticos não são absorvidos pelo organismo e ficam diluídos em água na luz tubular, resultando em aumento da pressão osmótica no fluido. Como exemplos podem citar a glicose, o manitol, a ureia e a sacarose. Além de aumentar o volume de fluido extracelular e reduzir a reabsorção de sódio e água, os osmóticos inibem a renina e levam ao aumento da liberação de prostaglandinas que promovem vasodilatação renal o que favorece a excreção. Os efeitos adversos da administração de diuréticos osmóticos incluem edema pulmonar, desidratação, hiponatremia, dor de cabeça, náusea e vômito. A acetazolamida é um diurético inibidor da anidrase carbônica, enzima encontrada em muitos locais do néfron e em células epiteliais, que catalisa a desidratação do H2CO3 promovendo a reabsorção proximal do bicarbonato. Dessa forma, a acetazolamida impede a reabsorção de bicarbonato desfavorecendo a troca por Na+ para o interior aumentando assim a diurese. A utilização da acetazolamida como diurético não é muito comum tendo em vista outros agentes, entretanto, esse fármacoé usado no tratamento do glaucoma reduzindo a taxa de humor aquoso e diminuição da pressão intraocular e para facilitar a excreção de ácido úrico e cistina com a elevação do pH urinário. Deve-se evitar o uso de inibidores de anidrase carbônica em pacientes com cirrose hepática. AN02FREV001/REV 4.0 8 Os diuréticos tiazídicos impedem a reabsorção de NaCl no lado luminal do túbulo contorcido distal por meio da inibição do transportador simporte de NaCl, resultando em maior excreção de Na+ e K+ no túbulo coletor. Produz uma diurese moderada de aproximadamente 5% de aumento de volume urinário. Os fármacos dessa classe incluem a hidroclorotiazida, clortalidona, clorotiazida e indapamida. Indicados terapeuticamente no edema da insuficiência cardíaca congestiva, cirrose, síndrome nefrótica e hipertensão moderada. Por aumentar a reabsorção Ca2+ no túbulo contorcido distal, os tiazídicos também são indicados no tratamento de cálculos renais causados por hipercalciúria. A clorotiazida possui um tempo de meia- vida de 1,5 h e biodisponibilidade oral variável (9-56%), por ser menos lipossolúvel é necessário a administração de altas doses e excretada na forma inalterada na urina. A clortalidona tem o tempo de meia-vida de 47h, biodisponibilidade oral de aproximadamente 65%, sua absorção é mais lenta e sua ação mais prolongada; é utilizada em dose única para controle da pressão arterial. Os efeitos adversos dos diuréticos tiazídicos são alcalose metabólica, hiperuricemia, hiperglicemia, aumento do nível plasmático de LDL, de triglicerídios e diminuição de HDL (hiperlipidemia), reações alérgicas (sulfonamidas estão associadas a reações cruzadas) e hiponatremia (elevação do nível de hormônio antidiurético por hipovolemia e aumento da sensação de sede). Os diuréticos de alça impedem seletivamente a reabsorção de NaCl no ramo ascendente espesso da alça de Henle por meio da inibição do transportador Na+/K+/2 Cl- da membrana luminal da alça, reduzindo a reabsorção de NaCl e o potencial de membrana que estimula a reabsorção de cátions na alça ocasionando em maior excreção Mg2+ e Ca2+. Além disso, aumentam a síntese renal de prostaglandinas ocasionando aumento do fluxo sanguíneo renal. Os fármacos diuréticos de alça incluem o ácido etacrínico, a bumetanida e a furosemida que são indicados para crise hipertensiva (administração intravenosa), edema pulmonar agudo, insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão moderada. São capazes de promover uma diurese maior que qualquer outro diurético. Em relação à farmacocinética, os diuréticos de alça sofrem rápida absorção, sua biodisponibilidade é variável entre os indivíduos, possui alta ligação às proteínas plasmáticas e sua eliminação se dá por secreção renal e por filtração glomerular. Os diuréticos de alça podem provocar os seguintes efeitos adversos: hipocalemia, AN02FREV001/REV 4.0 9 alcalose metabólica, hiponatremia, hipovolemia, hipotensão, hiperuricemia, hipocalcemia, hipomagnesemia e ototoxicidade. Os diuréticos poupadores de potássio incluem os antagonistas dos receptores de aldosterona – espironolactona, que se ligam ao receptor de mineralocorticoide da aldosterona e impedem a síntese de proteínas indutoras na expressão de canais de sódio e de transportador, como a bomba Na+/K+ ATPase e a amilorida e o triantereno que impedem o fluxo de sódio através dos canais de sódio presentes na membrana luminal (figura 2). Dessa forma, há um aumento da excreção de Na+ sem ocasionar a excreção concomitante de K+e H+. A espironolactoma é indicada em casos de hipertensão arterial moderada a grave, edema e hiperaldosterismo. Os efeitos adversos a espironolactona incluem hiperpotassemia, alterações endócrinas como ginecomastia, alteração da libido e do ciclo menstrual, hirsutismo e sangramento gástrico. É comum a associação de espironolactona com um diurético de alça a fim de evitar a hiperpotassemia. Os efeitos adversos dos outros poupadores de potássio são hiperpotassemia, deficiência de ácido fólico, diarreia e cefaleia (uso de amilorida) e câimbras nas pernas e tontura (uso de triantereno). AN02FREV001/REV 4.0 10 FIGURA 2 – MECANISMO DE AÇÃO DOS DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO FONTE: Golan e cols., 2009. A tabela abaixo mostra as doses terapêuticas habituais e farmacodinâmicas dos fármacos diuréticos utilizados no tratamento da hipertensão arterial, edema e insuficiência cardíaca: AN02FREV001/REV 4.0 11 FONTE: Sociedade Brasileira de Cardiologia, 2002. 2.2 FÁRMACOS SIMPATICOLÍTICOS Os agentes simpaticolíticos de ação central são de ação central incluem a metildopa, clonidina, guanabenz e guanfacina. Esses fármacos atuam como agonistas dos receptores alfa-2 adrenérgico no sistema nervoso central, resultando na redução da atividade simpática aferente e levando a diminuição da pressão arterial. METILDOPA - ação anti-hipertensiva se dá pela estimulação dos receptores alfa-adrenérgicos centrais pela -metildopamina ou -metiloradrenalina. Reduz a resistência vascular periférica com diminuição variável na frequência cardíaca e no débito cardíaco. Sofre extenso metabolismo de primeira passagem apresentando baixa biodisponibilidade (25%), seu efeito farmacológico dura 24 horas podendo ser administrado uma vez ao dia (1-2 g/dia por via oral). Os efeitos adversos da terapia com metildopa incluem hipotensão postural, boca seca, sedação, cefaleia, distúrbios AN02FREV001/REV 4.0 12 do sono, impotência, visão embaraçada, sinais parkinsonianos, depressão, aumento da secreção de prolactina e hipertermia. O trimetafam é um bloqueador ganglionar administrado por via endovenosa de rápida ação no tratamento da crise hipertensiva, da dissecção da aorta e para indução de hipotensão em neurocirurgia; seu efeito anti-hipertensivo depende, em grande parte, do acúmulo de sangue nos vasos de capacitância. Os bloqueadores de neurônios adrenérgicos, guanetidina, guanadrel e reserpina promovem depleção de noradrenalina nas terminações simpáticas. Os agentes betabloqueadores clinicamente utilizados no tratamento da pressão arterial são propranolol, atenolol, carvedilol e metoprolol. Esses fármacos ao antagonizarem os receptores beta-adrenérgicos reduzem o débito cardíaco. PROPRANOLOL - bloqueador beta-adrenérgico não seletivo útil na redução da pressão arterial em casos de hipertensão leve a moderada, na hipertensão grave é capaz de impedir a taquicardia reflexa decorrente do uso de vasodilatadores e capaz de inibir a estimulação da produção de renina. O fármaco leva a efeitos adversos como diarreia, constipação, náusea e vômitos, aumento dos níveis plasmáticos de triglicerídeos e LDL. A retirada abrupta pode ocasionar síndrome de abstinência caracterizada por nervosismo, taquicardia, aumento da angina, elevação da pressão arterial e infarto do miocárdio. Pacientes asmáticos e diabéticos constituem uma contraindicação a esse fármaco; METOPROLOL – equipotente ao propranolol na inibição do receptor beta-1 adrenérgico, porém, menor potência no bloqueio do receptor beta-2 adrenérgico. Pode ser seguramente utilizado por asmáticos e diabéticos. Os bloqueadores do receptor alfa-adrenérgico, fentolamina, fenoxibenzamina e prazosin mostram maior eficiência quando associado com bloqueadores beta-adrenérgicos e/ou diuréticos. O efeito colateral comum é a hipotensão postural. Os bloqueadores alfa-adrenérgicos não alteram o perfil lipídico como observado na terapia com os betabloqueadores. PRAZOSIN – atua bloqueando os receptores alfa-adrenérgicos nas arteríolas e vênulas e reduz a pressão arterial pela dilatação dos vasos de AN02FREV001/REV 4.0 13 resistência e de capacitância. A utilização de prazosin leva a retenção de sal e de líquidos, quando administradossem diuréticos. 2.3 VASODILATADORES Os vasodilatadores reduzem diretamente a resistência vascular periférica por meio do relaxamento da musculatura lisa arteriolar. Podem ser vasodilatadores orais, como a hidralazina e minoxidil e parenterais, como o nitroprussiato, diazóxido e fenoldopam. HIDRALAZINA – derivado da hidrazina, dilata as arteríolas, mas não as veias. Sofre boa absorção e é rapidamente metabolizada pelo fígado apresentando baixa biodisponibilidade (25%) e seu tempo de meia-vida é de 2 a 4 horas. É eficaz no tratamento da hipertensão arterial grave. Os efeitos adversos são cefaleia, náusea, anorexia, palpitações, sudorese e rubor; MINOXIDIL - vasodilatador ativo por via oral, seu efeito resulta da abertura dos canais de K+ pelo metabólito ativo-sulfato de minoxidil capaz de dilatar as arteríolas, mas não as veias. É utilizado na hipertensão grave não responsiva a outros anti-hipertensivos. O minoxidil possui boa absorção pelo trato gastrintestinal, sofre metabolização hepática e seu tempo de meia-vida é de aproximadamente 4 horas. O efeito hipotensor persiste por mais de 24 horas ocorrendo estimulação simpática reflexa. Geralmente é associado com um betabloqueador ou um diurético devido à retenção de sódio e de líquidos. Além desse efeito, o tratamento com minoxidil leva a hipertricose, intolerância a glicose e trombocitopenia; NITROPRUSSIATO - vasodilatador utilizado por via parenteral (infusão intravenosa) na emergência da crise hipertensiva e insuficiência cardíaca grave dilatando as arteríolas e veias. Sofre rápida metabolização pela captação nos eritrócitos (CN-). Seu efeito é imediato sendo observada redução significativa da pressão arterial com duração em até 10 minutos após administração, tendo esse AN02FREV001/REV 4.0 14 efeito duração por mais de 24 horas. A preparação de nitroprussiato é sensível à luz devendo ser utilizada logo após o preparo. A toxicidade caracteriza-se pelo acúmulo de cianeto, arritmia, hipotensão excessiva e morte. 2.4 BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO Os agentes bloqueadores de canais de cálcio surgiram após pesquisas no ano de 1960 surgindo os análogos da difenilpiperazina. Em 1962 foi introduzido na clínica o verapamil, um potente vasodilatador coronariano. O protótipo das di- idropiridinas, a nifedipina surgiu em 1967. Esses agentes são classificados em relação à estrutura química: fenilalquilaminas (nifedipina, galopamil e tiapamil), di- idropiridinas (nifedipina, nisoldipia, felodipina e amlodipina) e benzotiazepinas (diltiazem). Os bloqueadores dos canais de cálcio possuem afinidade pelos canais de cálcio do tipo L no músculo liso vascular e cardíaco onde levam a um menor influxo de cálcio e vasoconstrição e dilatação da musculatura coronariana. São atualmente fármacos de primeira escolha no tratamento da hipertensão arterial essencial devido à eficácia e melhor tolerância pelos pacientes em comparação com outros agentes anti-hipertensivos, sendo uma alternativa no tratamento de pacientes idosos. Não causam retenção de sódio e não comprometem a função renal. Ao contrário dos betabloqueadores não altera o perfil lipídico e a glicemia, sendo uma opção para pacientes com dislipidemias e diabéticos. O verapamil e o diltiazem além de ser vasodilatador periférico e coronariano produzem leve depressão da condução atrioventricular, útil no tratamento de arritmias cardíacas. A nifedipina e nicardipina são úteis na terapia da hipertensão leve a moderada se mostrando equivalentes aos betabloqueadores ou diuréticos. Apesar de bem tolerados na clínica, os bloqueadores dos canais de cálcio podem ocasionar os efeitos adversos de vasodilatação periférica, rubor, bradicardia, náusea, constipação (mais comum com o verapamil), cefaleia (mais frequente com o diltiazem) e edema. Além de ação cardiodepressora. A amlodipina possui menor intensidade desses efeitos devido à sua ação lenta e duradoura. AN02FREV001/REV 4.0 15 Algumas interações medicamentosas significativas devem ser evitadas como bloqueadores dos canais de cálcio e digoxina (aumento da sua concentração plasmática), aumentando o risco de intoxicação digitálica; associação com betabloqueadores em razão do risco de depressão miocárdica e bloqueio de condução; e combinação com fármacos que atuam no sistema nervoso central, como os barbitúricos por afetarem a farmacocinética de diversos fármacos. 2.5 INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) Os inibidores da ECA consistem nos fármacos captopril, enalapril, lisinopril, benazepril, fosinopril, cilazapril, ramipril, quinapril, perindopril, trandolapril, delapril. Esses fármacos são indicados como monoterapia ou em associação com diuréticos ou outros anti-hipertensivos. Ao inibirem a ECA levam a menor formação de angiotensina II um potente vasoconstritor e estimulador da secreção de aldosterona reduzindo, portanto, a resistência vascular periférica sem causar taquicardia reflexa e sem reduzir o débito cardíaco. Além disso, aumenta o fluxo sanguíneo renal por ação preferencial de vasodilatação da arteríola eferente. Estudos com pacientes diabéticos apontaram os inibidores da ECA como únicos anti-hipertensivos que aumentam à sensibilidade a insulina e retardam a nefropatia diabética. São úteis no tratamento da insuficiência cardíaca, melhorando a sobrevida destes pacientes. AN02FREV001/REV 4.0 16 FIGURA 3 – LOCAL DE AÇÃO DOS INIBIDORES DA ECA (1) E DOS BLOQUEADORES DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II FONTE: Katzung, 2003. Em relação à farmacocinética, exceto o lisinopril e o captopril os outros fármacos são pró-fármacos e necessitam de metabolização hepática para formação do metabólito ativo. Os fármacos são administrados por via oral. Os efeitos adversos dos inibidores da ECA são rash cutâneo, hipercalemia, neutropenia, lesão renal, alteração do paladar, tosse seca e sibilos. A tosse é o efeito mais frequente e geralmente caracteriza-se por ser seca e noturna, é proporcionada pelo aumento de bradicinina a nível pulmonar, aparece após a primeira semana do início do tratamento, sendo reversível com a suspensão do fármaco. Uma das associações cautelosas na clínica com os inibidores da ECA é em paciente fazendo uso de diuréticos, o que aumenta o risco de hipotensão significativa. Recomenda-se que o diurético seja retirado antes de se iniciar a terapia com um inibidor da ECA. AN02FREV001/REV 4.0 17 2.6 BLOQUEADORES DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II Os bloqueadores do receptor de angiotensina II atuam no eixo da renina ao bloquearem os receptores AT1 da angiotensina II, agente vasoconstritor e causador de retenção hídrica – ambos resultam no aumento da pressão arterial. Os fármacos losartana, valsartana, ibersartana e candersartana são utilizados na hipertensão arterial e na insuficiência cardíaca. Seus efeitos farmacodinâmicos são semelhantes aos inibidores da ECA com a vantagem de não atuarem sobre a bradicinina. São ativos por via oral, extensamente metabolizados pelo fígado e seu tempo de meia-vida em média é de 2 horas. Os metabólitos ativos apresentam um tempo de meia-vida de 6-9 horas. Todos os fármacos desta classe são administrados em dose única. Mostram-se eficazes como monoterapia para a hipertensão arterial e para tratamento da insuficiência cardíaca. Em geral são prescritos quando os pacientes não toleram os efeitos adversos proporcionados pelos inibidores da ECA. Os efeitos adversos dos bloqueadores do receptor de angiotensina II são raros, incluindo hepatotoxicidade, edema e sintomas neuropsiquiátricos. 2.7 ANTAGONISTA DOS RECEPTORES DE ENDOTELINA A endotelina é um peptídeo produzido pelo endotélio de ação vasoconstritora ao se ligar aos seus receptores de endotelina ETA e ETB presentes nascélulas endoteliais e musculares lisas dos vasos. Está associada à hipertensão pulmonar e sistêmica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, remodelagem vascular, câncer e doença cerebrovascular. O bloqueio dos receptores de endotelina constitui atualmente um alvo promissor no tratamento dessas patologias. Na hipertensão arterial, o bloqueio dos receptores de endotelina impede a vasoconstrição mediada por endotelina. AN02FREV001/REV 4.0 18 BOSENTAN – antagonista não seletivo dos receptores de endotelina de natureza não peptídica administrado por via oral na dose habitual de 62,5-125 mg duas vezes ao dia. Possui uma biodisponibilidade oral de 50% e o tempo de meia- vida é de 5,4h. Além do bosentan, outros fármacos da classe incluem o atrasentan (1000 vezes mais seletivo para o receptor ETA e tempo de meia-vida de 26h) e o tezosentan (administrado por via intravenosa). O atrasentan é útil no tratamento do câncer prostático metastático e o tezosentan na síndrome hepatorrenal e falência cardíaca aguda. As doses terapêuticas e os intervalos entre as doses dos principais agentes anti-hipertensivos estão apresentados no quadro a seguir: AN02FREV001/REV 4.0 19 FONTE: Fuchs e cols., 2006. AN02FREV001/REV 4.0 20 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BRODY, T. M. et al. Farmacologia Humana da Molécula à Clínica. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. Fundamentos da Terapêutica Racional. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia. A base fisiopatológica da farmacoterapia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. GOODMAN, L. S. et al. The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill, 2006. Guia de Remédios. 9. ed. São Paulo: Escala, 2008/ 2009. GUIMARÃES, J. I.; cols. II Diretrizes para o diagnóstico e tratamento da insuficiência cardíaca. Arq. Bras. Cardiol. Sp IV, v. 79, 2002. KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica & Clínica. São Paulo: McGrawHill, 2007. PAGE, C. P. et al. Farmacologia Integrada. 1. ed. São Paulo: Manole, 1999. PALOP-LÓPEZ, R.; SÁEZ, M. P. C. Tratamiento coadyuvante en el intervencionismo coronario percutáneo del infarto agudo de miocardio. Rev. Esp. Cardiol. Supl., p. 39-48, 2006. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 5..ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2003. SILVA, P. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. TOZER, T. N.; ROWLAND, M. Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica. As bases quantitativas da terapia farmacológica. Porto Alegre: Artmed, 2009. TRIPATHI, K. D. Farmacologia Médica. 5. ed. 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