Tratamento_do_Diabetes_Mellitus_tipo_2

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

*
Prof. Adriana C. Soares de Souza
Farmacologia Clínica I
Tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2
*
*
DIABETES MELLITUS TIPO 2
Os objetivos da prevenção e do tratamento do DM2 se baseiam na correção de ambos os defeitos.
RESISTÊNCIA INSULÍNICA
DEFICIÊNCIA INSULÍNICA
DIABETES
*
*
ALGORITMO DE TRATAMENTO NO DM2
Terapia não-farmacológica
Monoterapia
Sulfoniluréias/Glinidas
Biguanidas
Inibidores de alfa-glicosidase
Glitazonas
Insulina
Muita sintomatologia
Hiperglicemia severa
Cetose
Diabetes auto-imune latente
Gestação
Terapia de combinação 
Insulina
*
*
DINÂMICA DO TRATAMENTO DO DM2
Dieta + Exercícios
A.D.O. – Monoterapia
ADO + Insulina
DIAGNÓSTICO DO DM2
A.D.O. – Combinações
INSULINOTERAPIA PLENA
*
*
CLASSES DE AGENTES FARMACOLÓGICOS NO TRATAMENTO DO DM2
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281-303. Krenz et al. Drug Safety. 1994;11:223-241. Bloomgarden. Clinical Therapeutics. 1998;20:216-231. Spiegelman. Diabetes. 1998;47:507-514. Saltiel et al. Diabetes. 1998;445:1661-1669. American Diabetes Association. Consensus Statement on Pharmacological Treatment. Diabetes Care. 1995;18:1510-1518. Luna B, Feinglos MN.Am Fam Physician 2001;63:1747-56.
Glitazonas: rosiglitazona, pioglitazona 
Classe
Biguanidas:
metformina	
Inibidor da alfa-glicosidase: acarbose, miglitol
Insulina	
Secretagogos da insulina: sulfoniluréias (gliburida, gliclazida, glimepirida); Meglitinidas:repaglinida, nateglinida 
Liga-se ao receptor nuclear PPAR-gama nas células do músculo, tecido adiposo e fígado induzindo o aumento da expressão do transportador de gicose (GLUT 4)
Estimula as células-beta do pâncreas a aumentar a liberação de insulina através do bloqueio dos canais de potássio nessas células
 Glicólise,  ligação de insula aos receptores,  absorção de glicose,  lib. de glucagon
Inibe as enzimas intestinais que digerem os carboidratos, retardando sua absorção
Atua sobre os tecidos insulino-sensíveis, aumentando a captação da glicose
Ação
*
*
LOCAIS DE AÇÃO DOS
FÁRMACOS ORAIS
Retardam a absorção de carboidratos
Acarbose
Miglitol
Reduz Hiperglicemia
Estimulam a secreção de insulina
Sulfoniluréias
Reduzem a resistência periférica à insulina
Glitazonas
Metformina
Repaglinida
Nateglinida
Reduzem a produção excessiva de glicose no fígado
Metformina
Glitazonas
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
*
*
SULFONILURÉIAS E METIGLINIDAS– MECANISMO DE SECREÇÃO DE INSULLINA
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998. 
*
*
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
DAS SULFONILURÉIAS
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529, Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998
*
*
AS GERAÇÕES DE SULFONILURÉIAS
*Goldberg et al. (Diabetes Care 19:849-56,1996)
*
*
DOSES E CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DAS GLINIDAS
Repaglinida	0,5 mg	 16 mg 	0,5 - 4 mg	 3 - 4 h
Nateglinida	120 mg	 720 mg 	 120 mg	 3 - 4 h
Medicamento
Dose média equivalente
Dose diária máxima
Dose diária recomendada em cada refeição 
Duração de ação
Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001
*
*
CONTRA-INDICAÇÕES ÀS SULFONILURÉIAS E ÀS GLINIDAS
Gestação
Alergia ou hipersensibilidade ao medicamento
Insuficiência Hepática
Insuficiência Renal
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001 
*
*
OS INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE:
EFEITO NA GLICEMIA PÓS-PRANDIAL
Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843.
*
*
BIGUANIDAS: CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DA METFORMINA
Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537; De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995; 333:541-549; Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579; Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.
Nota: Em monoterapia não se produz hipoglicemia
 Glicólise,  ligação de insula aos receptores,  absorção de glicose, lib. de glucagon,  prod. hepática de glicose
*
*
METFORMINA
Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.
*
SULFONILURÉIAS: hipoglicemia, disfunção hepática, reação tipo dissulfiram, tolerância, retenção de líquidos, ganho de peso, fotossensibilidade
MEGLITINIDAS: hipoglicemia, ganho de peso
GLITAZONAS: anemia leve, hepatotoxicidade, edema leve a moderado, ganho de peso, recentemente problemas cardíacos (rosiglitazona)
INIBIDORES DE ALFA-GLICOSIDASE: flatulência, diarréia, dor abdominal, elevação de enzimas hepáticas (acarbose), 
*
REAÇÕES ADVERSAS
*
*
HDL: Lipoproteína de Alta Densidade; TGD: Tolerância à Glicose diminuída
Fatores
ambientais
Complicações
Obesidade
Sedentarismo Estilo de vida
Genética
Incapacidade
Resist. Insulínica
 HDL
Hiperglicemia
Hipertensão
Retinopatia
Nefropatia
Neuropatia
Cegueira
Insuficiência Renal
Doença Coronária
Amputação
MORTE
TGD
Início do diabetes
HISTORIA NATURAL DO DIABETES TIPO 2
Aterosclerose
Suscetibilidade
*
*
UKPDS 24. Ann Intern Méd 1998; 128:165-175.
DM TIPO 2: HISTÓRIA NATURAL
O UKPDS demonstrou que a maioria dos pacientes com DM2 apresenta uma deterioração progressiva do controle glicêmico, em relação ao tempo de evolução ...
E em sua maioria, os pacientes vão requerer insulina, isoladamente ou em combinação com ADO, para conseguir um controle glicêmico satisfatório.
*
*
ETAPAS DO DM2 EM RELAÇÃO AO FUNCIONAMENTO DAS CÉLULAS-BETA
100
75
50
25
0
-10
-6
-2
2
0
6
10
14
-12
Anos de diagnóstico
IGT
Pós-prandial
hiper- glicemia
Diabetes tipo 2
fase I
Diabetes tipo 2
fase II
Diabetes tipo 2
fase III
Função da célula-beta (%)
UKPDS
*
*
INDICAÇÕES DO USO DE INSULINA NO DM2
Hiperglicemia severa
Grande perda de peso
Descompensação cetótica 
Hiperglicemia apesar do tratamento oral combinado
Enfermidade intercorrente com hiperglicemia
Gravidez
Corticoterapia
*
*
QUANDO UTILIZAR INSULINA
NO DM2 ?
*
*
METAS DO TRATAMENTO NO DM2
Sociedade Brasileira de Diabetes 1999
*
*
“Ambos, pacientes e médicos, necessitamos reconhecer que o tratamento do diabetes tipo 2 é como uma longa viagem. Uma viagem que geralmente começa com modificações no estilo de vida e termina no tratamento com insulina, seja isolada ou em combinação com fármacos orais”
Charles M. Clark, Jr., MD.
DIABETES MELLITUS TIPO 2
Diabetes Care, 1999
*
NOVAS DESCOBERTAS:
INCRETINAS: GIP E GLP-1 SÃO HORMÔNIOS PRODUZIDOS PELO INTESTINO DELGADO QUE ESTIMULAM O PÂNCREAS A PRODUZIR INSULINA
GLP-1 É METABOLIZADO PELA DPP-4 → METB. INATIVO.
NOVAS DROGAS: GLIPTINAS
SITAGLIPTINA (JANUVIA®) E VILDAGLIPTINA (GALVUS®) SÃO INIBIDORES DA DPP-4
EXENETIDA (BYETTA®) É UM ANÁLOGO SINTÉTICO DA GLP-1 – VIA DE ADM. INJETÁVEL (DUAS INJEÇÕES DIÁRIAS)
*
DIABETES MELLITUS TIPO 2
*
DIABETES MELLITUS TIPO 2
*
ESTÔMAGO
DUODENO
JEJUNO
ÍLEO
PÂNCREAS
GIP
GLP-1
INSULINA
INTESTINO DELGADO
*
DIABETES MELLITUS TIPO 2
CIRURGIA: EM FASE DE ESTUDO, INDICADA EM ALGUNS PACIENTES
CIRURGIA DE INTERPOSIÇÃO DO ÍLEO: UMA PORÇÃO DO ÍLEO É DESLOCADO PARA A PORÇÃO SUPERIOR DO JEJUNO, APROXIMANDO-O DO ESTÔMAGO.
CIRURGIA DE EXCLUSÃO DO DUODENO: O DUODENO E 40% DO JEJUNO SÃO DESVIADOS PARA A PORÇÃO INFERIOR DO INTESTINO DELGADO.
AMBAS AS CIRURGIAS FAZEM COM QUE O ALIMENTO CHEGUE MAIS RAPIDAMENTE E MENOS DEGRADADO NO ÍLEO AUMENTANDO A PRODUÇÃO DA GLP-1 E MELHORANDO A AÇÃO DA GIP.
*
*
A etiopatogenia do DM2 envolve dois defeitos básicos: resistência insulínica e insuficiência de células-beta. Na
dependência do estágio em que se encontra a moléstia, predomina um ou outro fator.
A correção de ambos os defeitos é necessária para a normalização da glicemia. A insulina é necessária à medida que progride a insuficiência de célula-beta.
*
O tratamento do DM2 envolve uma terapia não-medicamentosa e medicamentosa. Se a primeira fracassa, é necessária a monoterapia medicamentosa, quer seja com fármacos orais ou insulina. A insulina pode ser indicada como terapia inicial no paciente DM2, porém esta não é a conduta habitual e se reserva para as pacientes grávidas, ao paciente muito sintomático e descompensado e/ou com cetose. Sem dúvida, aqueles pacientes adultos com diabetes mellitus auto-imune de progressão lenta devem ser tratados com insulina. Atualmente dispomos de grupos distintos de fármacos orais, os quais têm indicações e contra-indicações próprias. Em geral e de acordo com os resultados do UKPDS é conveniente a terapia combinada precoce, associando fármacos orais com diferentes mecanismos de ação, isolados ou associados à insulina.
*
Existe uma dinâmica de tratamento do DM2 de acordo com a fase em que se encontra o paciente, iniciando-se com dieta e exercício, depois associar monoterapia oral, combinações de ADO, ADO + insulina e finalmente em estágios mais avançados da moléstia intensificar o tratamento insulínico.
A insulinoterapia plena pode ser necessária desde o diagnóstico do DM2 ou a qualquer tempo, na evolução do tratamento.
*
Este slides mostra os diferentes fármacos para o tratamento do DM2 com a ação principal de cada um deles. Estão assinalados aqui os representantes mais conhecidos no mercado latino-americano.
*
Neste slide são descritos os locais de ação dos diferentes antidiabéticos orais. As SU e as metiglinidas estimulam a secreção de insulina e as glitazonas reduzem a resistência à insulina, da mesma forma que a metformina. A acarbose e o miglitol retardam a absorção dos hidratos de carbono no intestino, reduzindo a excursão pós-prandial da glicose. Embora as glitazonas possam diminuir de maneira discreta a produção hepática de glicose, esta ação é mais característica da metformina. Nenhum dos agentes disponíveis atualmente resolve os 3 problemas fisiopatológicos do DM2: defeito na secreção de insulina, insulino-resistência e aumento na produção hepática de glicose. O UKPDS mostrou que a monoterapia é incapaz de proporcionar um bom controle glicêmico em até 75% dos pacientes. A tendência atual é no sentido de terapia combinada precoce com agentes que atuem através de mecanismos diferentes, atuando isoladamente ou em combinação com insulina.
*
A estimulação da secreção de insulina provocada com a administração de SU se inicia com a união destes fármacos a seus receptores, os quais se encontram na membrana da célula-beta das ilhotas pancreáticas (SUR1). No estado basal, o canal de K+-ATP dependente permanece aberto e mantém a polarização da membrana plasmática, enquanto que o canal de Ca++ permanece fechado. O metabolismo de glicose e outros nutrientes aumenta a produção de ATP, que aumenta a relação ATP/ADP fechando os canais de K+. O aumento do K+ intracelular facilita a despolarização da membrana plasmática, o que faz abrir os canais de Ca++ permitindo a entrada de Ca++ na célula. O aumento no cálcio intracelular estimula a secreção de insulina. Quando as SU se unem a seu receptor específico sobre o canal de K+, este se fecha, a membrana plasmática se despolariza, se abrem os canais de Ca++, aumenta o cálcio intracelular, o que causa a contração dos microtúbulos que movem os grânulos de insulina para a superfície celular por emiocitose.
A união ao receptor de SU é específica. A glibenclamida se une à proteína 140 KD do canal de potássio ATP dependente, enquanto que a glimepirida se une à proteína 65 KD e tem uma alta taxa de intercâmbio com seu receptor. Além das células-beta estão descritos receptores para SU em outros tecidos: SUR2A no músculo cardíaco e SUR2B no músculo liso. A interação das diferentes SU com estes receptores parece ser diferente. Assim, por exemplo, a glibenclamida parece ter uma interação maior com os receptores SUR2A do músculo cardíaco que a glimepirida. Mesmo que estas diferenças estejam relacionadas com fenômenos como o pré-acondicionamento isquêmico do miocárdio, ainda se desconhece a importância clínica destes achados.
*
Existem distintas SU no mercado latino-americano, tanto de primeira como de segunda geração, entre as quais existem diferenças na meia-vida, na duração de ação, nas vias de eliminação e na dose. Estas diferenças devem ser consideradas no momento de tomar a decisão clínica de usar uma SU, em particular para diminuir os efeitos adversos.
*
As sulfoniluréias em geral estão classificadas em gerações diferentes, conforme as características farmacodinâmicas dos princípios ativos. O perfil terapêutico mais adequado é o das sulfoniluréias de última geração, a glimepirida, principalmente em função dos benefícios terapêuticos oferecidos, conforme parâmetros resumidos no slide a seguir. De acordo com Goldberg et al. (Diabetes Care 19:849-56, 1996), a glimepirida apresenta vantagens terapêuticas sobre os agentes de segunda geração e portanto é agora classificada como sulfoniluréia de última geração.
*
A repaglinida e a nateglinida estão indicadas para o controle pós-prandial da glicemia. As doses recomendadas são mostradas neste slide. 
*
Ainda que existam outras contra-indicações relativas ao uso de SU e glinidas, as apresentadas neste slide são contra-indicações absolutas até o presente momento.
*
A acarbose retarda a absorção dos carboidratos no intestino proximal mediante uma inibição seletiva e competitiva das alfa-glicosidases intestinais, sendo que a absorção se produz no intestino distal. Como resultado há menor absorção de glicose e menor produção de insulina pós-prandial.
*
A metformina diminui a produção hepática de glicose e sua ação depende da presença de insulina. Reduz a HbA1c entre 1% a 2%. Geralmente se administra uma a três vezes ao dia, iniciando-se com dose de 500 mg que deve ser aumentada gradativamente. Os efeitos gastrointestinais são comuns. O efeito adverso mais temido, porém pouco freqüente, é a acidose lática, a qual aumenta em pacientes malselecionados com falência renal, falência hepática ou insuficiência respiratória ou cardíaca.
*
De acordo com o estudo UKPDS, os melhores candidatos para metformina são pacientes obesos que não respondem à dieta. A falência hepática ou renal ou condições clínicas de hipoxia são uma contra-indicação para o uso desta medicação. Recomenda-se uma dose inicial de 500 mg/dia e fazer ajustes semanais, se necessário e, havendo tolerância, até uma dose máxima de 2000 mg.
*
Este slide mostra a história natural do DM2. A prevenção primária seria impedir o aparecimento da hiperglicemia, corrigindo os fatores ambientais - excesso de peso, sedentarismo e estilo de vida. A prevenção secundária seria a correção da hiperglicemia para impedir o aparecimento das complicações. A prevenção terciária consiste no tratamento das complicações para retardar a falência total de órgãos.
*
O “United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS) constitui o mais importante estudo realizado sobre a evolução da história natural do diabetes ao longo dos anos, relacionando-o à terapêutica utilizada. Demonstrou que a grande maioria dos pacientes vai requerer insulina mais cedo ou mais tarde na evolução da moléstia.
*
Este slide mostra os estágios do diabetes tipo 2 em relação à função das células-beta. À medida que os diferentes estágios evoluem, a insuficiência de células-beta vai se acentuando até a fase da deficiência completa de insulina, quando então o paciente torna‑se totalmente dependente da insulina, não mais respondendo aos agentes orais. Deve-se lembrar que mesmo nas fases iniciais do DM2 em que a resistência insulínica pode predominar, coexiste certo grau de deficiência insulínica.
*
O uso de insulina no DM2 pode ser transitório ou permanente. Em intercorrências clínicas, cirúrgicas, situações
de “stress”, glicotoxicidade, está indicado o uso de insulina, podendo depois o paciente voltar ao uso do ADO. Já na falha secundária aos ADO, no diabetes instável, em pacientes com perda espontânea e acentuada de peso, ou no diabetes de longa duração, o uso da insulina pode ser definitivo.
*
No diabetes instável, em pacientes com perda de peso espontânea a insulina constitui a primeira etapa do tratamento. Já na hiperglicemia sem catabolismo, iniciar com antidiabéticos orais e depois insulina quando não mais houver resposta.
*
Aqui se apresentam as metas para o tratamento do DM2 segundo a Sociedade Brasileira de Diabetes (1999). Nota-se que estão contemplados não apenas os níveis glicêmicos e a hemoglobina glicosilada mas, também, os parâmetros de adiposidade corporal, perfil lipídico e pressão arterial.
*
Cremos que esta frase de Charles M. Clark Jr. Resume com clareza a mensagem que deve ser levada tanto ao médico como aos pacientes que dia a dia enfrentam o tratamento complexo do diabetes mellitus tipo 2.