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Bases Biológicas I Comunicação Celular- Princípios Gerais Célula indutora Célula Alvo Os sinais podem atuar a distâncias curtas e longas Transdução de sinal um tipo de sinal é convertido em outro Os sinais extracelulares podem agir em receptores na superfície da célula ou intracelular Table 16-1 (part 2 of 2) Essential Cell Biology (© Garland Science 2010) http://www.bcmonline.com.br/sinalizacao-celular/animacoes/bbc1_13_14_tipos_sinalizacao.swf Sinalização dependente de contato controla a criação de células nervosas na Drosophila Tipos de sinais • Algumas moléculas podem funcionar simultaneamente como hormônios e neurotransmissores. • exemplo, a epinefrina e a norepinefrina podem funcionar como hormônios quando libertadas pela glândula adrenal, sendo transportadas através da corrente sanguínea até ao coração. • A norepinefrina pode também ser produzida pelos neurônios, funcionando como neurotransmissores no cérebro. • O estrogênio pode ser libertado pelo ovário e funcionar como hormônio ou atuar localmente via sinalização autócrina ou parácrina. É lenta depende da difusão e do fluxo sanguíneo Hormônios são mais diluídos pois caem na corrente sanguínea Atuam em concentrações baixas Receptores de alta afinidade Diferentes células endócrinas Diferentes hormônios É rápida e precisa São menos diluídos Podem alcançar altas concentrações locais Neurotransmissores tem uma afinidade baixa pelos seus receptores podendo se dissociar Neurotransmissor é removido Diferentes células nervosas os mesmos neurotransmissores se comunicando de forma específica Níveis de glicose Neurônios Noradrenalina Estimula hepatócitos a degradar glicogênio Nem todos os hepatócitos tem inervação simpática A degradação do glicogênio depende do cAMP Exemplo JUNÇÕES GAP Cada célula responde a um conjunto limitado de sinais Milhares de moléculas sinais irão agir, porém cada célula irá responder seletivamente a esses sinais Sinalização Receptores transmembranares Receptores intracelulares Óxido nítrico se liga a uma enzima que serve como um receptor intracelular Guanilato ciclase ativada Viagra inibe a enzima que degrada o GMP cíclico Hormônios esteróides (derivados do colesterol) se ligam a receptores intracelulares Nucleares Cortisol produzido no córtex das glandulas adrenais Hormonios sexuais esteróides sintetizados nos testículos e nos ovários Vitamina D é sintetizada na pele em resposta a luz solar, sendo convertida na forma ativa no fígado e rins. Regula o metabolismo de cálcio promovendo captação pelo intestino e reduz a excreçao pelos rins. Derivados do colesterol Ativação dos receptores nucleares TIPOS DE RECEPTORES Canais iônicos controlados por transmissores ou ionotrópicos células nervosas ou eletricamente excitáveis Receptores associados a canais iônicos convertem sinais químicos em sinais elétricos Sinal químico abre canais passagem de íons Potencial de membrana Neurotransmissores Na+, Cl-, Ca+2, ou K+ Impulso nervoso São uma especialidade dos neurônios e células excitáveis (células musculares) Não confunda a GAP (proteína ativadora de GTPase) inibe a Proteína G por estimulá-la a hidrolisar seu GTP em GDP GEF ativa pois troca o GDP por GTP Algumas considerações sobre vias de sinalização celular COMO OS SINAIS ATIVAM AS PROTEÍNAS? Serinas/treoninas cinases Tirosinas cinases Mecanismos de ativação das proteínas (GAP e GEF) COMO OS SINAIS PODEM SER INTEGRADOS ? A célula integra vários sinais extracelulares promovendo uma resposta celular como, sobrevivência, proliferação… COMO A CÉLULA AUMENTA A VELOCIDADE E A EFICIÊNCIA DA RESPOSTA? A mesma molécula sinal pode se ligar a receptores diferentes Como conseguir especificidade e evitar comunicações cruzadas? Formando complexos Os complexos podem ser formados também quando proteínas se ancoram ao P e ficam ativas Os complexos podem ser formados também quando proteínas se ancoram ao fosfoinositídeos da membrana COMO AS CÉLULAS RESPONDEM A UM AUMENTO ABRUPTO DE UM DETERMINADO SINAL ? Promove a sua própria autofosfosrilação Fosfatase Como as células podem se tornar adaptadas a variações de uma sinal extracelular • Como as células se comunicam? através dos sinais (provocar uma resposta celular: divisão, sobrevivência, etc) • Comunicação pode ser do tipo parácrina, endócrina, autócrina, sináptica, dependente de contato • Como esse sinal provoca uma resposta celular? Sinal pode se ligar a receptores transmembranares/dentro da célula Ativa os receptores Ativando proteínas ativando genes resposta • Que é uma resposta primária e secundária? • Como a célula pode aumentar a especificidade e eficiência da resposta? Integrando sinais, complexos de proteínas suporte. • Como a célula reage a um aumento abrupto de concentração do sinal? (retroalimentaçao + e -) O QUE NÓS VIMOS ATÉ AGORA…. VIA DE SINALIZAÇÃO HIPOTÉTICA E SEUS MECANISMOS Como uma molécula sinalizadora transmite o seu sinal Bases Biológicas I Comunicação Celular- Receptores associados a Proteína G fator de troca (GEF) GDP GTP O próprio receptor age como GEF A subunidade a da proteína G se inativa ao hidrolisar seu GTP ativado Entretanto, essa atividade autocatalítica é fraca, sendo necessárias as ações de mais proteínas inativadoras: a proteína ativadora da GTPase (GTPase activating protein – GAP) e os reguladores da sinalização por proteína G (regulators of G protein signaling – RGS), que aumentam a atividade da GTPase. http://www.youtube.com/watcv=Dfk8uD8xGWM Ativar adenilato ciclase Ativar a fosfolipase C Proteína G Quando a subunidade α dissocia-se do dímero βγ pode iniciar cascatas de sinalização intracelular. Isso resulta na ativação de efetores, tais como adenilato ciclases, pequenas GTPases, fosfolipases, cinases ou canais iônicos. (ATP cAMP) (Fosfatifilinositol IP3 e DAG) Ativar adenilato ciclase ATP cAMP ativa proteínas resposta celular Ativa fosfolipase C cliva fosfatidilinositol IP3 + DAG ativação de proteínas resposta celular Ativação das proteínas G conduz a formação de Segundos Mensageiros Adelinil- ciclase ATP cAMP Degrada o cAMP Gera o cAMP cAMP vai ativar proteínas a principal proteína que ele age é a PKA Resposta mediada por AMP cíclico Ativação da transcrição gênica Respostas levam horas precisam da ativação de genes Essa via (CREB) controla: Síntese de hormônios Produção de proteínas necessárias para a memória longa Resposta mediada por AMP cíclico Degradação do glicogênio Respostas rápida ativa proteína já sintetizada Outros segundos mensageiros Cálcio, IP3, Diacilglicerol Fertilizaçãode um óvulo por um espermatozóide aumento de cálcio no óvulo Ca2+ extracelular entra dentro da célula através de canais que se abrem em resposta a ligantes, despolarização da membrana Ca2+ do RE é liberado no citosol quando o IP3 se liga aos canais As concentrações de Ca2+ são baixas no citosol Principais formas pelas quais as células mantêm uma concentração muito baixa de cálcio Alvos da calmodulina : enzimas e proteínas de transporte Ex1: calmodulina ativa uma bomba de cálcio Ex 2: CaM II (quinase dependente de calmodulina) Mecanismo de memória e aprendizado calmodulina Cinase dependente de CaM Ex 2: CaM II (quinase dependente de calmodulina) Mecanismo de memória e aprendizado Fosforila a CREB As proteínas G podem atuar Indiretamente: ativando proteínas via adenilato ciclase (fosfolipase C ou AMPc) ativação de proteínas ativando cinases (PKA, PKC ou CAM cinase fosforilam canais iônicos Produzem ou através da destruição de nucleotídeos cíclicos (GMPc) ativam ou inibem canais Diretamente ativando canais iônicos (K+) Proteína G pode ativar ou inibir diretamente canais Iônicos Acetilcolina Proteína G canais de K+ (abrindo) Dificultando a despolarização da membrana --------------------- ++++++++++++ K+ Membrana polarizada A proteína G pode ativar canais iônicos diretamente Redução dos Batimentos Cardíacos Acetilcolina receptor Proteína G canais de K+ reduz a excitabilidade rodopsina (proteína (receptor) fotorreceptora ativada pela luz) receptores olfatórios nas fossas nasais Qual é o mecanismo de sinalização celular para sentirmos os diferentes odores? Na superfície dos cílios temos receptores Olfativos (do tipo receptores associados a proteína G) Ligante = odor (odorante) Receptor proteína G adenilato ciclase cAMP Abre os canais catiônicos Influxo de Na+ despolarização Estímulo ao cérebro Qual é o mecanismo de sinalização celular da nossa visão? Fóton de luz rodopsina transducina (proteína G) fosfodiesterase do GMPc +++ degradação do GMPc Canais catiônicos não se abrem hiperpolarização Proteína G transducina Rodopsina é o receptor Bases Biológicas Comunicação Celular- Receptores RTK e associados a enzimas (Via JAK/STAT) Exemplo de receptores tirosina quinases na ativação da proteína Ras O que é Ras? Que tipo de receptor ativa a Ras? Molécula sinal fatores de crescimento GEF Ativação de curta duração Mantém o sinal de longa duração Ras é um tipo de Proteína G (não trímérica) ativa proteínas Exemplo de receptores tirosina quinases na ativação da proteína PI3K O que é PI3K? Exemplo de receptores associados a enzima Via JAK/STAT Receptores associados a enzimas JAK/STAT Fim Ativação de curta duração Mantém o sinal de longa duração Ras é um tipo de Proteína G (não trímérica) ativa proteínas SOS fator de troca GDP GTP da Ras Grb2 ativa SOS Ras ativa Raf que se foforila e começa a fosforilar a MEK Começando assim uma cascata de fosforilação http://www.youtube.com/watch?v=yfP- AaQFkI4&list=UUQKrPUUNiH8zbAmAjcO0nhQ Assistam O cone de crescimento é uma estrutura especializada para a movimentação através do tecido, usando as suas capacidades para selecionar o percurso mais favorável. À medida que faz isto estica o axônio. Quando o alvo é encontrado, o cone de crescimento perde a capacidade de movimentação e forma uma sinapse. Figure 16-30 Essential Cell Biology (© Garland Science 2010) A ativação de um receptor tirosina-cinase estimula a montagem de um complexo de sinalização intracelular A grande maioria das moléculas são grandes e hidrofílicas Nós vimos que nas vias de sinalização há a produção de segundos mensageiros, mas qual a importância que essas moléculas representam? Via de sinalização existem Proteínas que: Promovem suporte Amplificam o sinal Integram Ancoram Modulam atividade Ativam genes A via de sinalização celular Transmitir o sinal por toda a célula Amplificar o sinal (torna mais forte), não precisa de muitas moléculas extracelulares Integrar sinais de mais de uma via Distribuir sinais criando ramificações Fotorreceptores dos bastonetes visão monocromática no escuro Fotoreceptores dos cones visão colorida na presença de luz Proteína G transducina Fototransdução dos Bastonetes - A luz penetra a pupila atingindo os bastonetes que ativarão um sistema acoplado à proteína G, diminuindo a concentração do segundo mensageiro (ao contrário do que verificamos frequentemente). - No ambiente escuro: GMPc ativa os canais de sódio que mantém o receptor despolarizado (= bastonete ativado). - No ambiente claro: há ativação da (fosfodiesterase) que diminui a concentração de GMPc, inibindo assim os canais de sódio promovendo a repolarização do fotorreceptor (= bastonete inativado). RESUMO MECANISMO DE TRANSDUÇÃO RECEPTORES ACCOCIADOS A PROTEÍNA G Os receptores acoplados à proteína G (G protein coupled receptor, GPCR), são formados por sete domínios transmembrana, com o terminal amino no meio extracelular e o terminal carboxila no meio intracelular. onhecimento de um ligante e no acoplamento específico a uma determinada proteína G. A cascata de ativação intracelular inicia sua dinâmica graças à ação de uma proteína auxiliar, guanosine nucleotide exchange factor (GEF), que desloca o GDP e dá lugar à ligação do GTP, configurando o estado ativo dessa proteína. Assim, a subunidade α dissocia-se do dímero βγ e inicia cascatas de sinalização intracelular. Isso resulta na ativação de efetores, tais como adenilato ciclases, pequenas GTPases, fosfolipases, cinases ou canais iônicos. A proteína Gs (estimulatória) ativa a adenilato ciclase A proteína Gq ativa a fosfolipase C 1- formação do complexo ligante/GPCR 2- troca do GDP GTP na subunidade α (GEF) 3- A porção α da proteína desloca-se então do dímero βγ e ativa adenilato ciclase ou fosfolipase 4- Adenilato ciclase ATP AMPc PKA 5- fosfolipase C degrada o PIP2 (fosfatidilinositol 4,5 bifosfato) em IP3 (inositol 1, 4, 5 tifosfato) + DAG ( diacilglicerol) IP3 RE Cálcio DAG ativa PKC Segundos mensageiros 4 e 5 ativação direta
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