Hetero Diels Alder

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Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro – UFRRJ
Seropédica - RJ
PPGQ – Programa de Pós-graduação em Química
Mestrado Acadêmico em Química
Jonas da Silva Santos
jonas.ufrrj@gmail.com
 20 de novembro de 2013
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Hetero
Diels
Alder
Aplicações em síntese orgânica 
Os primeiros trabalhos
1906 – Wileand
1928 – Otto Diels e Kurt Alder
1949-1951 – Gresham e Steadman
1974 – Danishefsky
Dieno e dienófilo
reações com demanda normal de elétrons 
reações de demanda inversa de elétrons
Tendo em conta apenas as orbitais de fronteira, que são as orbitais determinantes da reatividade, a reação de DA pode-se processar por dois caminhos diferentes:
As reações de DA são muito sensíveis às:
Condições do meio reacional
Solventes
Impedimento estérico de dienos/dienófilos
Fatores:
Princípio da adição syn ou cis
Regra da adição endo
Fatores que favorecem a reação
Dienos ricos em elétrons e de dienófilos deficientes em elétrons
Solventes 
Temperatura
Pressão
Ácidos de Lewis
Nos primeiros relatos de uma reação hetero Diels-Alder (HDA ) em 1951 por Gresham e Steadman
Em condições térmicas , R2 = forte EWG
(por exemplo Glioxilatos) ou H(formaldeído )
1962 : EDG em dieno mostrado para aumentar a reatividade e regiosseletividade
A cicloadição HDA entre compostos carbonílicos e dienos ocorre com a demanda normal de elétrons
Justificativa para o aumento do regiosseletividade
Em 1974, S. J Danishefsky desenvolve um dieno substituido por heteroátomos ricos em elétrons, (E)-1-metoxi-3-(trimetilsililoxi)-1,3-dieno, o qual foi depois utilizada com sucesso em reações de cicloadição de DA normais e hetero.
Dieno de Danishefsky
o dieno torna-se mais rico em elétrons, tornando-se mais reativo com dienófilos;
regiosseletividade da cicloadição é melhorada quando dienófilos assimétricos são usados​​;
o heteroátomo serve como um identificador para as modificações pós-cicloadição (por exemplo, o éter enol sililo β-alcóxi é convertida na enona correspondente, em condições ácidas).
Dieno de Danishefsky
Via concertada: complexos de alumínio, crómio, európio, ródio, zinco e itérbio
Via aldol Mukaiyama: complexos de titânio e boro
Hetero Diels-Alder (HDA)
Elevados níveis de régio- e diastere- seletividade;
Dieno + heterodienófilo: a cicloadição procede normalmente como uma reação Diels-Alder com uma demanda de elétrons normal;
Dieno(contém um ou mais heteroátomos e/ou EWG) + dienófilo rico em eletrons: a reação prossegue como uma reação Diels-Alder com uma eletro-demanda inversa;
Hetero Diels-Alder (HDA)
Heterodiene(EDG)+dieno elétro-deficiente: reação de hetero-Diels-Alder de elétro-demanda normal pode ocorrer com um dienófilo elétro-deficiente;
Reações de Hetero-Diels-Alder podem ser catalisadas por ácidos de Lewis, geralmente exibindo maior regio- e estereoseletividades que processos não catalisados ;
Usando um auxiliar quiral ou catalisador a reação Hetero-Diels-Alder assimétrica pode ser realizada. 
Alguns heterodienófilos
Alguns heterodienos
Os tipo de interações que podem ocorrer no estado de transição podem ser:
Aplicações
Aza-Diels-Alder
Grupos Carbonílicos em HDA (Oxa, Tio, Se e outros derivados)
Síntese assimétrica
Outras reações:
Multicomponente
Dominó
Michael
Knoevenagel
Metátese
Aza-Diels-Alder (ADA)
primeira reação aza-DA utilizando uma nova classe de iododieno
A metodologia foi utilizada na síntese de dihidropiridonas 3 (de 3:1 a 4,5:1 de excesso diastereoisomérico, 61-85% de rendimento)
TIMMONS,C.; KATTUBOINA, A., MCPHERSON, L., MILLS, J., LI, G., Tetrahedron, 2005, 61, 11837.
uso de organocatalisadores suportados em polímeros
LELAIS, G.; MACMILLAN, D. W. C.; Aldrichimica Acta, 39, 79, 2006.
formação de tetra-hidroquinolinas com um rendimento de 92% de uma proporção dos isômeros I e II na relação de 44:56
reação de 1,3,5-trimetil-benzaldeido (R2= R4= H e R1= R3= R5= Me), leva a formação de tetra-hidroquinolina com maior estereosseletividade, formando seletivamente o isômero I, com rendimento de 80%
SILVA-FILHO, L. C. ; Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Tese (Doutorado em Ciências). 2006.
Primeiro reação one-pot catalítica enantiosseletiva do tipo aza-DA
A reação ocorre através de um estado de transição em que a imina, gerada in situ ataca a face si do catalisador derivado de prolina
CÓRDOVA, A., SUNDÉN, H., IBRAHEM, I., ERIKSSON, L., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4877.
a reação do cinamaldeído condensado com cianeto e uma amina ω-alquenil que resulta em um substrato aza-Diels-Alder intramolecular
LALLI, C.; BOUMA, M. J.; BONNE, D.; MASSON, G.; ZHU, J.; Chem. Eur. J. 2011, 17, 880−889.
Grupos carbonílicos
CLAYDEN, J., GREEVES, N., Organic Chemistry, Oxford University Press, United Kingdom, 2000.
 Jørgensen, K. A., et al.; J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5200−5207.
elevada reatividade inerente e sua pobre capacidade de coordenar a catalisadores quirais
utilização catalizadores ligados a dienos gerados in situ 
heterociclos contendo enxofre bi- e tri-cíclicos, são formados com elevados rendimentos (73-96%) e elevada selectividade (84-94% ee).
confirma a estrutura e a configuração absoluta (R) em G. saprophilus e relata a presença de piranil cetonas em três espécies adicionais de opiliões
MARSAIOLI, A. J., et al.; J. Nat. Prod., 76, 1559−1564, 2013.
O acetal (Z)-ceteno foi ligado a um auxiliar quiral e reagiu com a N-benzoil aldimina para dar a dihidrooxazina desejada em 75% de rendimento com uma boa diastereosseletividade
SWINDELL, C. S., TAO, M. Chiral auxiliary-mediated asymmetric induction in a thermal inverse electron demand hetero-Diels-Alder reaction. Enantioselective synthesis of the taxol A-ring side chain. J. Org. Chem., 58, 5889-5891, 1993.
LEI, X., et al.; J. Am. Chem. Soc., 135, 4996−4999, 2013.
eação dominó intramolecular Knoevenagel-HDA, catalisada por cobre que proporcionou uma rota eficiente para síntese de derivados pirano
BALALAIE, S., et al.; Issue 5th Eurasian Conference on Heterocyclic Chemistry, ARKIVOC, 114-121, 2009.
Compostos Nitrosos e Nitrilas
MAHAJAN, M. P., et al.; Letters in Organic Chemistry, 9, 411-421, 2012.
Compostos Nitrosos e Nitrilas
MAHAJAN, M. P., et al.; Letters in Organic Chemistry, 9, 411-421, 2012.
A primeira síntese total de alcalóide decahidroquinolina (-)-Lepadin A foi relatado por Kibayashi.
OZAWA, T., AOYAGI, S., KIBAYASHI, C.; J. Org. Chem., 66, 3338-3347, 2001.
Multicomponente e dominó
fenil acetileno, etil vinil éter e etil glioxalato reagem formando um 2,3-dihidropirano
CASTAGNOLO, D.; BOTTA, L.; BOTTA, M.; Tetrahedron Lett., 50, 1526, 2009.
O resultado estereoquímico da cicloadição é dependente da geometria do dieno, bem como o dienófilo
GHANDI, M., et al.; Tetrahedron, 69, 4979-4989, 2013.
GHANDI, M., et al.; Tetrahedron, 69, 4979-4989, 2013.
uma nova proposta de reação altamente eficiente para a preparação de tiopiranoindol-anelado benzo-δ-sultonas 3a-l e 4a-l com base na reação de 2-formilfenil (E)-2-feniletenil sulfonatos 1 e indolina-2-tionas 2, com rendimentos de 31-80% para o grupo de isômeros 3a-l 
MOGHADDAM, F. M. et al.; Tetrahedron Letters, 54, 2685–2689, 2013.
Novamente a reção segue pela aproximação endo-E-syn para na etapa da reação Tio-DA, favorecendo os isômeros 3a-l (cis-trans).
MOGHADDAM, F. M. et al.; Tetrahedron Letters, 54, 2685–2689, 2013.
A reação de Povarov é descrita como reação orgânica de cicloadição formal entre uma imina aromática e um alceno
SUN, C.-M., et al.; Organic Letters, Vol. 13, No. 19, 5120–5123, 2011.
Um análogo oxa da conhecida reação de Povarov tem sido desenvolvidopara a síntese de 3,4-di-hidrobenzopiranos (cromanos). A reação envolve a demanda de elétrons inverso da reação de cicloadiçao [4+2]. Os intermediários íon oxónio são gerados através de um ácido de Lewis (SnCl4). 
BATEY, R. A., et al.; J. Org. Chem., 78, 1404−1420, 2013.
O rendimento e diastereo-seletividade dos produtos de cromano são dependentes do padrão de substituição do alceno precursor (isto é, mono-substituídos, alcenos trans- ou cis- dissubstituídos e cíclicos)
BATEY, R. A., et al.; J. Org. Chem., 78, 1404−1420, 2013.
A comparação das distribuições de produtos a partir das reações de trans- e cis-β-metilestireno revelam que o produto de reação, pelo menos em parte, se dá por uma via iônica não concertada 
BATEY, R. A., et al.; J. Org. Chem., 78, 1404−1420, 2013.
Síntese assimétrica
uso de bornanosulfonas na em presença de ácidos de Lewis, Eu(fod)3
BAUER, T.; CHAPUIS, C.; KOZAK, J.; JURCZAK, J. Helv. Chim. Acta 1989, 72,482.
Síntese assimétrica
Complexos de Cr(III) de Jacobsen, tem alta enantiosseletividade em reações Diels-Alder
DOSSETTER, A. G.; JAMISON, T. F.; JACOBSEN, E. N.; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 38, 2398-2400, 1999.
MgBr2, ZnCl2, EuL3: se X>R e X não pode quelar com o ácido de Lewis, então endo (cis), produtos Felkin de cicloadição são favorecidos
Se o ácido de Lewis: MgBr2 e X tem pares livres para quelação, principal produto de quelação é exo (trans), anti-Felkin
Ácidos de Lewis
ZnCl2, EuL3: pericíclicas; dá endo, produtos Felkin com aldeídos não quelantes
MgBr2: pericíclicas; dá endo, produtos Felkin com aldeídos não quelantes, mas exo, anti-Felkin com aldeído quelante
TiCl4: aldol; dá exo, produtos com aldeídos não quelantes, mas endo, anti-Felkin com aldeído quelante
Exo, Felkin pode ser obtida alterando a configuração do dieno (Z em vez de E)