Roteiro Aula Marvin Sketch

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ROTEIRO DE AULAS PRÁTICAS 
Química Farmacêutica 
 
Por: Isabela de Oliveira Estrela 
Aulas práticas (Marvin sketch e Metabolizer) 
 
Aula 1: Calculando o Log P das moléculas 
 O Log P estima a lipofilicidade das moléculas. 
 
O programa Marvin Sketch possui 3 metodologias para o cálculo do Log P 
(KLOP, PHYSIS) mas, não temos como saber qual é a melhor metodologia para 
realizar o cálculo e por conta disso utiliza-
3 métodos (considerando cada um deles com peso 1). 
 
a) Substituições Orto, meta e para: A posição da substituição influencia o 
Log P da molécula? 
Apesar de o programa não mostrar a diferença de Log de P entre as três 
posições (pelo fato de o programa mostrar o valor de log P com apenas duas 
casas decimais), há sim uma influência no valor de log P das moléculas. 
 
 Uma hidroxila pode fazer até 3 ligações de hidrogênio. A substituição das 
hidroxilas em orto favorece que elas possam realizar interação intramolecular o 
que diminui a interação destas hidroxilas com a água (Solvente) tornando a 
molécula menos solvatada, por conta disso espera-se que esta substituição em 
Orto possua um valor de Log P levemente maior, que as posições meta e para. 
b) A concentração de cloreto na fase aquosa exerce influência sob o Log P 
da molécula? 
Sim. A concentração de sal na fase aquosa interfere no Log P. 
O aumento da concentração de sal no meio gera um aumento aparente da 
Lipofilicidade do fármaco. Os íons do sal interagem com a água, que é o 
solvente, o que diminui a interação dela com o fármaco, diminuindo assim a 
solvatação da molécula o que faz com que ela atinja a fase orgânica mais 
facilmente. 
Se a molécula for carregada, ou seja, possuir grupos capazes de se ionizar, 
o efeito da mudança na concentração salina é ainda mais pronunciado uma 
vez que moléculas neutras são pouco solvatadas. Por conta disso, o cálculo 
de Log P é utilizado para expressar o comportamento de moléculas neutras 
pois moléculas com grupos ionizáveis possuem maior sensibilidade a 
modificações salinas. 
 
c) Quais fatores influenciam no Log P? 
O volume da molécula influencia a lipofilicidade quanto maior o volume da 
molécula, maior é a lipofilicidade. Outro fator que influencia o Log P da molécula 
é seu grau de solvatação, quanto maior a capacidade da molécula interagir com 
a água (realizar ligações de hidrogênio) menor será a sua lipofilicidade. 
O Log P é importante para a absorção dos fármacos e também para a 
é de 2 à 4 entretanto valores próximos a esta faixa (para mais ou para menos) 
conseguem também atravessar a BHE, entretanto com um pouco mais de 
dificuldade. 
Por outro lado, há fármacos que possuem valor de Log P dentro da faixa 
considerada ótima e mesmo assim não são capazes de atravessar a BHE. Isso 
ocorre pelo fato de esses fármacos possuírem grupos ionizáveis em pH 
fisiológico, o que impede a sua penetração. 
 
 Obs: Fármacos com um valor de Log P muito baixos são bons para 
administração parenteral, devido a sua baixa lipofilicidade. 
A molécula ionizada tem uma lipofilicidade menor que a molécula neutra. 
 
Aula 2: Cálculo de pKA 
 
Base em pH ACIMA do seu pKA está NEUTRA, ABAIXO do seu pKA está 
PROTONADA. 
Uma base com pKA = 0 em pH estomacal (em torno de 2) está neutra. 
 Bases com pKA muito baixos em pH fisiológicos possuem comportamento 
neutro. 
Ácidos ABAIXO do seu pKA encontram-se NEUTROS, ACIMA do seu pKA 
encontram-se IONIZADOS. 
 No pKA= A concentração da espécie ionizada = concentração da espécie 
neutra. 
 
 
A tela mostra a molécula e o pKA do grupo ionizado no canto superior, no 
inferior mostra os valores utilizados para a construção do gráfico. 
No gráfico: 
Eixo Y Concentração das espécies (Neste caso uma curva que representa 
a espécie neutra e a outra que representa a espécie ionizada) 
Eixo X valores de pH 
Ácido Etacrínico: 
pKA = 2,85 
Em pH abaixo de 2,85 a espécie neutra é predominante (curva laranja) em 
pKA acima de 2,85 começa a predominar a espécie ionizada (curva verde) 
 O pKA é o ponto de intersecção entre as duas curvas. 
 Se o pKA desse ácido fosse 7 qual seria a modificação no gráfico? 
Deslocamento da curva para direita. 
 Se ao invés de um ácido, esse gráfico fosse de uma base? 
Inversão da curva, a curva laranja, seria para espécie ionizada e a curva 
verde para a espécie neutra. 
 
 
Fenobarbital: possui dois grupos ionizáveis logo, há 3 formas que essa molécula 
pode se comportar: uma espécie neutra e duas espécies ionizadas. 
pKA1: 7,14 
pKA2: 10,80 
 
Análise da curva: 
Antes do Pka 1 predomina a espécie neutra, após o primeiro pKA o predomínio 
da espécie mono ionizada que vai até o pKA 2 onde tem-se o predomínio da 
espécie di ionizada. 
 
 
2 equilíbrios: 
Neutra mono ionizada 
Mono ionizada di ionizada 
Neste caso, pH= pKa (no caso, pKA do segundo grupo ionizável) não é mais 
50% na forma neutra, pelo fato de um grupo já estar dissociado, sendo assim há 
uma parte da molécula que já está ionizada. 
 
Furosemida: 
 
Possui dois grupos ionizáveis, a Sulfonamida e o ácido carboxílico, sendo 
que o ácido carboxílico encontra-se ionizado em pH fisiológico e por conta 
disso seu valor de log P não reflete o seu valor real de lipofilicidade. 
 
b) Quando a molécula possui um ácido e uma base ionizáveis? 
A depender do pKA dos grupos pode haver uma faixa de pH aonde a 
molécula esteja neutra. 
 
 
 
 
 
 
Moléculas anfotéricas: 
Não possuem uma concentração neutra em nenhuma faixa de pH A molécula 
está SEMPRE carregada. 
 
Dados: 
Molécula 1: 
Ácido pKA=6 Abaixo de 6= neutro entre 6 e 9=ionizado, acima de 9 = ionizado. 
Base Pka=9 Abaixo de 6= protonada, entre 6 e 9= protonada, acima de 9= 
protonada. 
Fazendo o jogo de sinais, a Molécula não se encontra neutra em nenhuma faixa 
de pH 
 
Molécula 2: 
Ácido pKA= 9 
Base pKA= 4 
Qual o comportamento da molécula em pH fisiológico? 
 Ácido Abaixo de 4, neutro; entre 4 e 7,5 neutro, entre 7,5 e 9, neutro, 
acima de 9, ionizado. 
 Base Abaixo de 4, protonada, entre 4 e 7,5 neutra, entre 7,5 e 9 neutra, 
acima de 9 ionizada. 
Existe uma faixa de pH (entre 4 e 7,5 e entre 7,5 e 9,0) que a molécula 
encontra-se neutra. 
A concentração da espécie neutra é pH dependente 
No cálculo da equação de Handerson-Hasselbach, utilizar o pKA mais próximo 
do pH dado. Pois este é o pKA que controla o equilíbrio. 
 
d) Cálculo da lipofilicidade para moléculas carregadas: Log D 
Mede a mesma coisa que o log P, considerando a concentração da molécula 
ionizada nos diferentes pHs. 
Gráfico: pH x Lipofilicidade. 
A espécie anfotérica é que possui a maior lipofilicidade devido a uma 
compensação de cargas, o que faz com que ela tenha um comportamento mais 
parecido com o da molécula neutra. 
Quando Log P = Log D Significa que a molécula está neutra (uma carga de 
fato anulou a outra) 
 Para uma molécula anfotérica, No ponto isoelétrico é observado maior 
valor de log D pois observa-se que neste ponto as cargas da molécula 
estão praticamente se anulando e a molécula comporta-se semelhante a 
uma molécula neutra. (Observar o ponto isoelétrico) 
 Quando a molécula é anfótera, o programa mostra Log P of NonIOnic 
species e Log P at PI. 
 
Aula 3: Metabolizer e predição do metabolismo 
O Objetivo é entender como o fármaco é metabolizado e de qual maneira ele é 
excretado 
Trabalha basicamente com reações de FASE I, mostrando a probabilidade de 
cada uma dessas reações de metabolismo acontecerem. 
Para cada metabólito o programa mostra: 
 Geração Primeira, segunda, terceira geração 
 Produção (%) 
 Acúmulo se a molécula é detectada no organismo ou não. Quando ela 
é acumulada se tiver um log P baixo o suficiente elaé excretada na urina, 
se o seu log P não for suficientemente baixo é necessário que a molécula 
necessite passar por reações de Biotransformação para ser excretada. 
Alguns metabólitos são produzidos mas não são acumuladas pois são 
rapidamente transformadas. 
(Para abrir o programa) Metab+ tab+ enter 
 
Desenhar a molécula Acept Calculation 
Cálculo: Calcula as reações mais comuns, ou seja, metabólitos majoritários. 
Vão aparecer primeiro os metabólitos de primeira geração e embaixo aparece o 
nome da reação que deu origem a este metabólito além de mostrar a produção 
e a acumulação desse metabólito. 
A partir dos metabólitos de primeira geração, surgem os metabólitos de segunda 
geração e para cada um deles observa-se de novo produção e acúmulo. 
 O que nos interessa é qual o principal metabólito formado, que pode ser de 
primeira ou segunda geração.