Farmacologia dos Anestésicos Locais

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Anestesiologia
FARMACOLOGIA DOS ANESTÉSICOS LOCAIS
Os anestésicos locais, quando utilizados para o controle da dor, diferem de uma maneira importante da maioria das outras drogas comumente utilizadas na medicina e na odontologia. Praticamente todas as outras drogas, independentemente da via pela qual são administradas, precisam entrar no sistema circulatório em concentrações suficientemente altas antes que possa exercer uma ação clinica. Os anestésicos locais, quando usados para controle da dor, deixam de exercer efeito clinico quando são absorvidos do local de administração para circulação. Um fator envolvido na interrupção da ação dos anestésicos locais utilizados para controle da dor é a sua redistribuição da fibra nervosa para o sistema cardiovascular.
A presença de um anestésico local no sistema circulatório significa que a droga será transportada para todas as partes do corpo. Os anestésicos locais tem a habilidade de alterar o funcionamento de algumas dessas células.
FARMACOCINÉTICA DOS ANESTÉSICOS LOCAIS
Absorção
	Todos os anestésicos locais apresentam algum grau de vasoatividade, a maioria deles dilatando o leito vascular no qual são depositados, embora o grau de vasodilatação possa variar e alguns anestésicos possam produzir vasoconstrição.
	Os anestésicos locais de tipo éster são também potentes drogas vasodilatadoras. A procaína provavelmente o vasodilatador mais potente.
A tetracaína, a cloroprocaina e a propoxicaina também apresentam propriedades vasodilatadores em grau variáveis masmenores que o procaína.
	A cocaína é o único anestésico que persistentemente produz vasoconstrição.
 A ação inicial da cocaína é a vasodilatação, que é seguida por uma vasoconstrição intensa e prolongada.
	Um efeito clinico significativo da vasodilatação é um aumento da velocidade de absorção do anestésico local para a corrente sanguínea, diminuindo, assim, a duração e a qualidade do controle da dor e aumentando a concentração sanguínea e o potencial de superdosagem. As velocidades em que os anestésicos são absorvidos para a corrente sanguínea e alcançam seu nível sanguíneo máximo variam de acordo com a via de administração.
Classificação dos Anestésicos Locais
Ésteres 
Ésteres do ácido benzóico
Aminobenzoato
 de 
etila
 (
benzocaína
)
Butacaína
Cocaína
Hexilcaína
Piperocaína
Tretacaína
Ésteres do ácido para-aminobenzóico
Cloroprocaína
Procaína
Propoxicaína
Amidas
Articaína
Bupivacaína
Dibucaína
Etidocaína
Lidocaína
Mepivacaína
Prilocaína
Ropivacaína
Quinolina
Centbucridina
Tempo para Atingir o Nível Sanguíneo Máximo
 Via Tempo (min)
Intravenosa 
1
Tópica 
5
 (
aproxim
.)
Intramuscular 5-10
Subcutânea 30-90
via oral: com exceção da cocaína, os anestésicos locais são mal absorvidos, pelo trato gastrointestinal apos administração oral. Após a absorção do trato gastrointestinal para a circulação enteroepatica, aproximadamente 72% da dose é biotransformada em metabolitos inativos.
Via tópica: os anestésicos locais são absorvidos em diferentes velocidades, após a aplicação sobre a membrana mucosa. Na mucosa traqueal, a absorção e quase tão rápida quanto a administração intravenosa. Na mucosa faringe, a absorção e mais lenta, e na mucosa esofagiana a absorção é mais lenta que na faringe. Uma mistura eutética de anestésicos locais foi desenvolvida para produzir anestesia na superfície da pele integra.
Injeção: a velocidade da absorção dos anestésicos locais após a administração parenteral é relacionada tanto com a vascularização do local da injeção quanto com a vasoatividade da droga. A rápida administração pode levar a níveis sanguíneos significativamente altos do anestésico local, o que pode induzir sérias reações tóxicas. Os benefícios da administração de drogas devem ser sempre avaliados em relação aos riscos. A droga deve ser administrada somente quando os benefícios claramente superam os riscos, como no caso de arritmias ventriculares como as contrações ventriculares prematuras.
Distribuição
Depois de absorvidos pela corrente sanguínea, os anestésicos locais são distribuídos para todos os tecidos do corpo. 
A concentração plasmática de um anestésico local em certos “alvos” possui uma significativa relação com a toxicidade potencial da droga. O nível sanguíneo do anestésico local é influenciado pelos seguintes fatores: 
1- Velocidade de absorção da droga para o sistema cardiovascular;
2- Velocidade de distribuição da droga do compartimento vascular para os tecidos;
3- Eliminação da droga através de vias metabólicas ou excretoras.
	Os dois últimos fatores reduzem o nível sanguíneo do anestésico local. A velocidade em que o anestésico local é removido do sangue é descrita como meia-vida da droga.Todos os anestésicos locais atravessam facilmente a barreira hematencefalica. Eles também atravessam prontamente a placenta e entram no sistema circulatório do feto em desenvolvimento.
Meia-vida dos Anestésicos Locais
 Droga Meia-vida (horas) 
Cloroprocaína
0,1
Procaína 0,1
Tetracaína 0,3
Articaína
 0,5
C
ocaína 
 0,7
Prilocaína
 1,6
Lidocaína 
1,6
Mepivacaína1,9
Ropivacaína
 1,9
Etidocaína
 2,6
Bupivacaína
 3,5
Propoxicaína
Não
 disponível
	
Metabolismo (Biotransformação)
	Uma diferença, significativa entre os dois principais grupos de anestésicos locais, os ésteres e as amidas, é o método pelo qual o organismo transformabiologicamente a droga ativa em uma farmacologicamente inativa. O metabolismo do anestésico local é importante pois a toxidade geral da droga depende do equilíbrio entre a velocidade de absorção para a corrente sanguínea no local da injeção e a velocidade em que ela é removida do sangue através dos processos de absorção tecidual e metabolismo.
Anestésicos locais do tipo éster: são hidrolisados no plasma pela enzima pseudocolinesterase. A velocidade em que ocorre a hidrolise de diferentes ésteres varia consideravelmente.
	A velocidade de hidrolise possui um impacto na toxicidade potencial de um anestésico local. A cloroprocaina é mais rapidamente hidrolisada, e é a menos toxica, enquanto a tetracaína é mais lenta e apresenta um maior potencial de toxicidade. A hidrólise transforma a procaína em um acido para-aminobenzoico, que é excretado em sua forma inalterada na urina, e em álcool dietilamino que sofre posterior biotransformação antes da excreção. As reações alérgicas que ocorrem em resposta aos anestésicos locais do tipo éster geralmente não são relacionadas com a substância original, mas para-aminobenzoico que é o produto metabólico principal dos tipos locais do tipo éster.
Velocidade de Hidrólise dos Ésteres
Droga Velocidade de Hidrólise (mol/ml/h)
Cloroprocaína
4,7
Procaína 
 1,1
 Tetracaína 
 0,3
Disposição da Lidocaína em Vários Grupos de Pacientes
 Grupo Meia-vida da Lidocaína
(h) 
 Depuração Corporal Total 
Média
(
ml/kg/min)
Normal 1,8 10
Insuficiência cardíaca 1,9 6,3
Doença hepática 4,9 
6
Doença renal 1,3 13,7 Anestésicos locais do tipo amida: a biotransformação dos anestésicos locais do tipo amida é mais complexa que a dos ésteres o local primário da biotransformação das drogas do tipo amida é o fígado, praticamentetodo o processo metabólico ocorre no fígado para a lidocaína, mepivacaina, articaina, endidocaina e bupivacaina. A prilocaina sofre metabolismos primário no fígado com algum metabolismo ocorrendo também possivelmente no pulmão, a perfusão hepática influenciam de maneira significativa a velocidade da biotransformação de um anestésico local do tipo amida. Aproximadamente 70% de uma dose de lidocaína injetada sofre biotransformação em pacientes com função hepática normal. Pacientes com fluxo sanguíneo hepático menor que o habitual sãoincapaz de biotransformar os anestésicos locais do tipo amida em velocidade normal. Uma disfunção hepática significativa ou insuficiência cardíaca representam uma contraindicação relativa a administração das drogas anestésicas locais do tipo amidas. A articaina apresenta uma meia vida mais curta que as outras amidas, porque uma parte de sua biotransformação acontece no sangue através da colinesterase plasmática. A prilocaina, a substancia original, não produz metemoglobinemia; mas a ortotolidina, um metabólico primário a prilocaina induz a formação de metemoglobina, que é a responsável pela metemoglobinemia. Quando o nível sanguíneo de metemoglobina se torna elevado, são observados sinais e sintomas clínicos. A lidocaína não produz sedação, contudo, dois metabólicos-monoetilglicinexilidida e glicinexilidida frequentemente são responsáveis por essa ação clinica.
Excreção
	Os rins são os órgãos excretores primários tanto para os anestésicos locais quanto para seus metabólicos. Apenas pequenas quantidades dos ésteres se apresentam na urina na forma original do composto.
	Isso porque eles são quase completamente hidrolisados no plasma. A procaína aparece na urina como para-aminobenzoico (90%) e 2% na forma inalterada. 10% de uma dose de cocaína encontrada inalterada na urina, as amidas são encontradas na urina como um composto primário em uma maior percentagem do que os ésteres principalmente, devido o seu processo de biotransformação mais complexo. 
Pacientes com insuficiência renal significativa podem ser incapazes de eliminar do sangue o anestésico local original ou seus principais metabólicos, resultando em um ligeiro aumento dos níveis sanguíneos desse composto e um aumento de potencial de toxicidade, isso pode ocorrer tanto com ésteres quanto com amidas e é especialmente provável com a cocaína. Doenças renais significativas apresentam sua contraindicação relativa a administração de anestésicos locais. 
AÇÕES SISTÊMICAS DOS ANESTÉSICOS LOCAIS
	Os anestésicos locais são substancias químicas que bloqueiam de maneira reversível os potenciais de ação em todas as membranas excitáveis. O sistema nervoso central e sistema cardiovascular são, portanto, especialmente suscetíveis as suas ações. A maioria de suas ações sistêmicas dos anestésicos locais é relacionada com o seu nível sanguíneo ou plasmático. Quanto maior o nível, mais intensa será a ação clinica. 
Os anestésicos locais são absorvidos em seu local de administração para seu sistema circulatório, efetivamente os dilui, carreando-os para todas as células do corpo. O nível sanguíneo do anestésico depende da velocidade de sua absorção dolocal deadministração para o sistema circulatório e da velocidade de distribuição tecidual e de biotransformação no fígado, que removem a droga do sangue.
Sistema nervoso central
 Os anestésicos locais atravessam facilmente a barreira hematencefalica. Sua ação farmacológica no SNC é a depressão. Em níveis sanguíneos baixos, não ocorrem efeitos clinicamente significativos no SNC, em níveis mais altos a manifestação clinica primaria é a convulsão.
Sinais e Sintomas Pré-convulsivos de Toxicidade do Sistema Nervoso Central
Sinais Sintomas
 Fala difícil 
 Dormência da língua e região 
perioral
Calafrios 
Sensação de pele quente
 e ruborizada
 Contração Muscular 
Estado agradávelsemelhant
e a um
 Tremores dos músculos 
 sonho. 
da
 face e extremidades distais 
 Delírio generalizado 
 Tontura
 Distúrbios auditivos (zumbido)
 Sonolência
 Desorientação 
Mecanismo das propriedades anticonvulsivantes: Os pacientes epilépticosapresentam neurônios corticais hiperexcitáveis no local do cérebro onde o episodio convulsivo tem origem. Os anestésicos locais, através de suas ações depressoras do SNC, elevam o limiar convulsivo através da redução da excitabilidade desses neurônios, prevenindo ou interrompendo as crises.
Sinais e sintomas pré-convulcivos: com o aumento do nível sanguíneo do anestésico local acima do seu limite “terapêutico”, podem ser observadas reações adversas. Os sinais e sintomas clínicos iniciais de superdosagem (toxicidade) tem origem no SNC.
	A lidocaína e a procaína diferem um pouco dos outros anestésicos locais porque pode não ser observada a progressão habitual dos sinais e sintomas mencionados
Fase convulsiva: a atividade convulsiva é geralmente auto limitante, pois a atividade cardiovascular geralmente não é significativamente diminuída e a biotransformação e redistribuição do anestésico local continuam durante todo o episódio. Isso resulta em uma redução do nível sanguíneo do anestésico e o termino da atividade convulsiva, geralmente m menos de um minuto.
	Aumentos adicionais no nível sanguíneo de anestésico local resulta na interrupção da atividade convulsiva a medida que os traçados eletroencefalográficos tornam-se planos, indicando uma depressão generalizada no SNC. A depressão respiratória ocorre nesse momento, levando eventualmente a parada respiratória se os níveis sanguíneos do anestésicocontinuarem a aumentar. Os efeitos respiratórios são resultantes da ação depressora da droga anestésica no SNC.
Mecanismo das ações pré-convulsivantes e convulsivantes. Sabe-se que os anestésicos locais exercem uma ação depressora sobre as membranas excitáveis, embora as manifestações clinicas associadas a níveis sanguíneos elevados dessas drogas sejam relacionadas a vários graus de estimulação. Em um nível sanguíneo pré-convulsivantes do anestésico local, os sinais e sintomas observáveis em clinica, são produzidos devido a uma depressão seletiva das ações dos neurônios inibidores pelo anestésico local.
Em níveis sanguíneos mais elevados, a função dos neurônios inibidores e completamente deprimida, permitindo que os neurônios de facilitação funcionem sem oposição.
	O aumento adicional do nível sanguíneo do anestésico local leva a uma depressão das vias de facilitação e inibição, produzindo uma depressão generalizada do SNC.
Analgesia. Existe uma segunda ação dos anestésicos locais no SNC. Quando administrados por via intravenosa, eles aumentam o limiar de reação a dor e produzem um grau de analgesia.
Sistema Cardiovascular
Os anestésicos locais possuem ação direta no miocárdio e na vascularização periférica. O sistema cardiovascular parece ser mais resistente aos efeitos das drogas anestesicas locais do que o SNC.
Ação Direta no Miocárdio. Os anestésicos locais modificam os eventos eletrofisiológico que ocorrem no miocárdio de maneira semelhante as suas ações nos nervos periféricos. A medida que aumenta o nível sanguíneo de anestésico local, a velocidade da elevação de varias fases da despolarização miocárdica diminui.
Os anestésicos locais produzem uma depressão do miocárdio que e relacionada com o nível sanguíneo do anestésico local. Os anestésicos locais reduzem a excitabilidade elétrica do miocárdio, a velocidade do de condução e a força de contração.
A lidocaína e utilizada na clinica principalmente no tratamento de PVCs e taquicardiaventricular. Também e empregada como uma droga fundamental de suporte cardiovascular avançado e no tratamento da parada cardíaca causada por fibrilação ventricular. As ações cardíacas diretas dos anestésicos locais em níveis sanguíneos maiores que o nível terapêutico incluem a redução da contratilidade do miocárdio e diminuição do debito cardíaco, ambos levando a um colapso circulatório.
Ação Direta na Vascularização Periférica:A cocaína e o único anestésico local que produz vascularização de forma consistente nas doses comumente empregadas. A ropivacaina causa vasoconstrição cutânea, enquanto sua congênere, a bupivacaina, produz vasodilatação. Todas as outras anestésicas locais produzem uma vasodilatação periférica, por meio do relaxamento da musculatura lisa das paredes dos vasos sanguíneos.
O aumento do fluxo sanguíneo local eleva a velocidade de absorção da droga, o que leva a diminuição da profundidade e a duração da ação anestésica local, aumento do sangramento na área de tratamento e aumento nos níveis sanguíneos do anestésico local. Os efeitos negativos do sistema cardiovascular não são observáveis ate que atinjam níveis sanguíneos significativamente dos anestésicos locais.
Níveis de Superdosagem Mínima e Moderada
Sinais Sintomas
Loquacidade Delírios e tontura 
 Apreensão Agitação 
 Excitação Nervosismo
 Fala difícil Sensação de contração antes de 
Gagueira generalizadaLevando aobservar contração verdadeira 
contrações
 e tremores na face e 
Gosto metálico 
extremidades
 dist
ais
Distúrbios Visuais 
 Euforia 
Distúrbios Auditivos
Disartiasonolência
 e desorientação
Nistagmo
Perda
 de consciência
Sudorese
 Vômito
 Incapacidade de seguir comandos 
ou
 raciocinar 
 Pressão arterial elevada
 Frequência cardíaca elevada
Frequência respiratória elevada
Níveis
 de Superdosagem Moderada a Elevados
Atividade convulsiva 
tonico
-clonica
 seguida por:
Depressão
 generalizada do sistema nervoso central
Quedas na pressão arterial, freqüência cardíaca e
freqüência
 respiratória. 
Toxicidade tecidual local
O músculo esquelético parece ser mais sensível as propriedades
irritantes locais dos anestésicos locais do que outros tecidos. Injeções intramusculares ou intra-orais de articaina, lidocaína, mepivacaina, prilocaina, bupivacaina e etidocaina podem produzir alterações dos músculos esqueléticos. Os anestésicos locais de longa duração causam danos mais localizados nos músculos esqueléticos do que as drogas de curta duração. 
Sistema Respiratório 
	Os analgésicos locais exercem um efeito duplo sobre a respiração. Em níveis inferiores a superdosagem, eles possuem uma ação relaxante direta sobre o músculo liso brônquico, enquanto em níveis de superdosagem eles podem produzir parada respiratória resultante de depressão generalizada do SNC. Em geral, a função respiratória não e afetada pelos anestésicos locais ate que se atinjam níveis próximos a superdosagem. 
Ações Mistas
Bloqueio Neuromuscular: Foi demonstrado que muitos anestésicos locais bloqueiam a transmissão neuromuscular em humanos. Isso e o resultado da inibição da difusão de sódio através de um bloqueio dos canais de sódio da membrana. 
Interações Farmacológicas: em geral, os depressores do SNC, quando administrado em conjunto com anestésicos locais, levam a potencialização das ações depressoras dos anestésicos locais do SNC. O uso conjunto de anestésicos locais e drogas que compartilham uma via metabólica comum pode produzir reações adversas. Tanto os anestésicos locais do tipo Ester quanto relaxante muscular despolarizante succinilcolina requerem a presença de pseudocolinesteralise plasmática para sua hidrolise.
BIBLIOGRAFIA:
Stanley F. Malamed, DDS, Manual de Anestesia Local. Quinta Edição 6° Triagem_CAP 2