Aula 3 - Princípios gerais da ação dos fármacos

Prévia do material em texto

Princípios gerais da ação dos fármacos
Como a aspirina sabe onde agir para combater à dor?
	Quando ingerimos um medicamento, ele percorre todo o nosso organismo, até encontrar um lugar que possua algo que chame sua atenção, onde exercerá seu efeito. Isso que chama a atenção do medicamento, é algum constituinte da célula (alvo), que pode ser um receptor farmacológico ou uma enzima (no caso da aspirina).
Existe alguma semelhança entre os diversos tipos de dores que a aspirina combate? 
Sim, pois a aspirina exerce influência sobre aspectos da inflamação, reduzindo-a. Dessa forma, todo local que possuir determinado tipo de inflamação, será alvo da aspirina, porém a ação será diferenciada de acordo com a magnitude da inflamação, dose administrada, etc. Por exemplo, dor de cabeça e unha do pé inflamada, ambas podem ser amenizadas pela aspirina.
- Seletividade dos medicamentos: princípio básico da farmacologia. O medicametno tem que saber exatamente onde ir para promover uma determinada ação.
- Toda droga deve exercer alguma influência sobre a célula alvo para que se possa observar algum efeito.
- A dor de cabeça do exemplo é aquela que aparece quando o indivíduo está resfriado ou quando se expôs muito ao sol, ou seja, é mediada por uma inflamação, mais especificamente as prostaglandinas, que causam vasodilatação causando cefaléia.
 
- Algumas pessoas melhoram da dor de cabeça quando ingerem café. Isso acontece pois a cafeína é um vasoconstritor, ou seja, contrai os vasos, sendo muito eficaz no combate à dor. Existem também medicamentos que possuem cafeína em sua composição (Ex.: Neosaldina).
- O medicamento, ao encontrar sua célula alvo, interage com ela de forma específica, através de ligações químicas, principalmente forças de Van Der Whaals, que são fortes, porém não tanto quanto as iônicas. A interação do fármaco com o alvo, altera a bioquímica da célula, desencadeando uma cascata de alterações que posteriormente vai gerar o efeito. Esse efeito poderá ser fisiológico, quando se tratar de um ligante endógeno (Ex. Acetilcolina e Adrenalina, que produzimos).
- O alvo para ação do medicamento é qualquer estrutura da célula (na membrana ou no interior) que interage com esse medicamento. Exemplos: canais iônicos, enzimas, proteínas, etc.
- O fármaco se liga ao receptor da célula formando um complexo fármaco-receptor, que provoca a transdução do sinal que vai gerar o efeito.
- Como toda reação química, existe uma constante de equilíbrio na relação entre o fármaco e o receptor. Toda reação busca o equilíbrio.
- Dividindo a constante de associação pela constante de dissociação, temos a constante de equilíbrio (Ka)
- Cada fármaco possui a sua constante de equilíbrio, ela faz parte de sua caracterização.
- A Ka é dada em g/mL. Numericamente, representa o valor da concentração da substância que ocupa 50% dos receptores disponíveis.
Afinidade: tendência de uma substância/medicamento se ligar ao receptor.
Como caracterizamos qual droga é melhor para determinado efeito? Pela afinidade ao receptor. A que possuir maior afinidade pelo receptor, deve ser a melhor.
- A substância A possui maior afinidade pelo receptor, pois possui o Ka menor. Ou seja, a droga A ocupa metade dos receptores disponíveis em concentração muito menor do que a droga B.
- As drogas C, D, E e F possuem o mesmo Ka (ocupam os receptores da mesma forma). Porém, as respostas (efeito) são diferentes.
- C possui efeito de 100%.
- D e E possuem efeitos intermediários (70% e 50%).
- F não possui efeito (0%)
- Não basta apenas a droga ter afinidade pelo receptor, é necessária a ativação desse receptor!
Eficácia: capacidade que o fármaco tem de ativar o receptor.
Agonista pleno: eficácia de 100%
Agonista parcial: possui eficácia, porém, menor que 100%
Antagonista: eficácia 0
Teoria Clássica
Agonista: apresenta afinidade e eficácia.
Antagonista: apresenta afinidade e não apresenta eficácia.
Cuidado!! Antagonista não apresenta efeito contrário, apenas não apresenta eficácia.
- Além de não causar o efeito desejado, o antagonista ocupa os receptores atrapalhando a ligação do agonista.
Exemplo: Administração de adrenalina em pacientes co parada cardio-respiratória, para aumentar a frequência cardíaca. 
- O nosso organismo precisa estar em homeostasia. Por esse motivo, é comum que ao dar hormônio à uma pessoa, o sistema nervoso central acha que algo está errado e tenta equilibrar aquilo de novo (ele não sabe que está ocorrendo uma parada cardíaca, por exemplo).
- Dessa forma, ao injetar adrenalina no paciente, o organismo libera acetilcolina, na tentativa de recuperar a homeostasia (adrenalina e acetilcolina possuem efeito inverso no coração).
- Para evitar que o SNC “atrapalhe” o efeito da adrenalina, o médico injeta um antagonista da acetilcolina (atropina). Quando injetar a adrenalina, o SNC vai liberar uma carga de acetilcolina que não fará efeito, pois os receptores estarão ocupados pelo antagonista. Assim, a adrenalina fará efeito e a acetilcolina, não.
Teoria dos Dois Estados
- Um pesquisador observou um certo tipo de receptor que estava ativo, sem a presença de um ligante.
- Além disso, foi descoberto um tipo de substância que se ligava ao receptor provocando efeito inverso: Antagonista Inverso.
Teoria: propõe que certos receptores existe de duas formas na membrana, os ativos de forma constitutiva (sem ligante) e os inativos.
Exemplo: Uma célula possui 10 receptores (5 ativos e 5 inativos). Provavelmente não será observado nenhum efeito pois está equilibrado. 
1- Foi colocado um agonista (sabendo que ocorreria um efeito) e observou-se que ele possuía afinidade maior pelos receptores na forma ativada. No momento em que a substância se liga ao receptor ativado, forma-se o complexo fármaco-receptor, e a quantidade de receptores ativados diminui. Para reestabelecer o equilíbrio, um receptor desativado passa para a forma ativada. Em seguida, outra molécula da substância se liga ao receptor e novamente forma o complexo, o receptor destivado se torna ativo, e assim sucessivamente. Quanto se coloca a última molécula, todos os receptores na forma desativada passaram para a forma ativada, numa tentativa vã de manter o equilíbrio. No fim, além de não conseguir manter o equilíbrio, todos os receptores passaram para a forma ativada, causando o efeito. 
2- Depois, refizeram o experimento com um antagonista: o antagonista possui a mesma afinidade pelas duas formas do receptor. Portanto, ao ser colocado, ele se liga aos 5 ativados e aos 5 desativados, não causando desequilíbrio e, portanto, não havendo efeito nenhum.
3- E por último, o agonista inverso possui maior afinidade pelo receptor desativado: ele se liga aos desativados até um momento em que a maioria dos receptores estavam na forma desativada, causando um efeito diferente de quando a maior parte está na forma ativada. Este efeito não é necessariamente inverso ao do agonista, porém é diferente. 
Por que não deixaram só a teoria clássica?
Pois alguns receptores respondem completamente à teoria clássica. Exemplo: receptor para adrenalina e acetilcolina, não possuem agonista inverso. Não há nenhuma substância que se ligue à eles e exerça efeito contrário.
- Já os receptores do cérebro, por exemplo, respondem à teoria dos dois estados. Não se aplicam à teoria clássica.
Portanto essas são as teorias mais aceitas: Clássica e dos Dois Estados.
Fatores que interferem na resposta farmacológica
- Depois de um tempo, começaram a observar que a reação entre o fármaco e o receptor possuia certar tendências. Alguns fatores podem alterar as respostas farmacológicas. Algumas vezes, por exemplo, se administra um agonista e não contece o efeito.
 
- Muitas vezes os fatores que interferem na resposta farmacológica são relacionados ao paciente.
1- Antagonismo entre fármacos: efeitos observados muitas vezes quando um fármaco ou uma substância diminui ou inibe o efeito de outro.
A. Bloqueiode receptores (drogas da mesma família, possuem estruturas químicas parecidas, atuam no mesmo tipo de receptor)
Competitivo reversível: quando o antagonista consegue deslocar o antagonista ou vice-versa. Ligação não muito forte (van der waals por exemplo). 
Exemplo: acetilcolina x atropina
Na presença de atropina, que é o antagonista, a acetilcolina possui efeito reduzido, pois a atropina ocupa parte dos receptores.
Competitivo irreversível: fenoxibenzamina – bloqueador alfa adrenérgico utilizado no tratamento de tumores das adrenais (feocromocitomas).
Em caso de câncer de medula adrenal, ela passa a produzir muita adrenalina, aumentando a pressão arterial e causando picos de hipertensão. A administração de fenoxibenzamina acaba bloqueando alguns receptores e a adrenalina não faz tanto mal ao paciente.
Mas é irreversível, o indivíduo nunca mais vai responder à adrenalina?
O efeito é irreversível pelo tempo de vida daquele receptor. Depois de um tempo esse receptor é metabolizado e outro é produzido.
Exemplo: aspirina se liga de forma irreversível à enzima COX (produz as prostaglandinas que causam febre, dor e inflamação). Depois de pouco tempo a COX morre e outra é produzida logo depois, por isso deve-se tomar aspirina a cada 6 horas.
Característica principal desses bloqueios: 
- No reversível, a curva de dose/resposta se desloca para a direita. Quanto mais antagonista é colocado mais a curva se desloca. Ganha a substância que estiver em maior concentração.
- No irreversível, o fármaco se liga ao receptor e não desliga nunca mais. O fármaco se liga em 25% do receptor, sobrando 75% que gerarão o efeito. Não importa a quantidade de agonista ou antagonista adicionada, o efeito não passará de 75%, que são os receptores disponíveis.
B. Antagonismo Químico: As substâncias combinam-se em solução de modo que o efeito da substância/fármaco ativo é perdido.
Ex.: quelantes - dimercaprol – inativam a toxicidade de metais pesados. No caso de ingerir mercúrio, por exemplo, essa substância consegue se ligar aos resíduos do metal que estão no estômago ou intestino, formando um complexo que será excretado. A porção do metal que foi absorvida não pode mais ser retirada e fica no organismo.
Ex: anticorpos neutralizantes – citocinas e fatores de crescimento.
A asma começa com a formação das IgE, que se ligam ao mastócito, que produz histamina e eparina (responsáveis pela crise alérgica). Administra-se o medicamento Xolair, que é um anticorpo, e se liga ao mastócito e neutraliza a IgE, impedindo a produção de eparina e histamina.
C. Antagonismo Farmacocinético: acontece quando uma substância reduz a concentração de uma outra no local de ação.
Ex: Varfarin(anticoagulante) X fenobarbital (gardenal) 
- O gardenal é uma droga que estimula a produção de enzimas que degradam medicamentos, fazendo com que os medicamentos sejam degradaddos antes de fazerem seu efeito.
- Um paciente chega no hospital com sintoma de infarto por embolia (obstrução de vasos sanguíneos por um coágulo). Um dos primeiros procedimentos a serem realizados é administrar um anticoagulante (varfarin) em dosagem normal (pois se der uma dose alta pode causar sangramentos) e percebe que não faz efeito. Descobre-se, então, que o paciente tomou gardenal, ou álcool, explicando por que o anticoagulante não fez efeito.
- O álcool também pode aumentar a produção de enzimas que degradam medicamentos. 
D. Não Competitivo: se não é competitivo, não está relacionado com o receptor. Determinada substância bloqueia/impede, em algum ponto, a cadeia de eventos que leva a produção de resposta pelo “agonista”.
Ex: Acetil colina X nifedipina ou verapamil (antagonistas de canais de cálcio).
Acetilcolina contrai a musculatura na presença de cálcio. Então é comum sentir fraqueza quando se toma um antagonista de canal de cálcio. Dependendo da dose, começa a entrar menos cálcio pra musculatura, diminuindo a contração e causando fraqueza no indivíduo. A acetilcolina está lá fazendo o efeito dela, mas chega um momento que ela precisa de cálcio e não tem, pois está sendo administrado um antagonista de canal de cálcio.
E. Antagonismo Fisiológico: descreve a interação de duas substâncias cujas ações opostas no organismo tendem a anular uma à outra.
Ex: histamina X omeprazol
Célula Parietal (produz o ácido gástrico, no estômado)
- Essa célula possui uma “bomba de prótons” que produz H+. Várias substâncias estimulam a produção de ácido, por exemplo a histamina e a acetilcolina.
- Fase cefálica: é quando a pessoa está sem comer há um tempo, mas só percebe que está com fome quando vê comida. Isso ocorre pois o sistema nervoso estimula a produção de histamina e acetilcolina, pra preparar o estômago para receber aquela comida que você viu.
- Algumas doenças são causadas pelo excesso desse ácido (ex. gastrite), e alguns medicamentos atuam nessa bomba de prótons diminuindo a acidez (ex. omeprazol).
- Então, quando a histamina se liga no seu receptor para estimular a liberação dos ácidos, o omeprazol que você tomou, vai lá na bomba e se liga impedindo a liberação de ácido. Cada um no seu receptor, porém um interfere na ação do outro. Ganha quem estiver em maior concentração.