Farmacologia do Sistema Cardiovascular

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SITUAÇÃO PROBLEMA 1
Um homem de 69 anos de idade, com história pregressa de insuficiência cardíaca congestiva, diabetes melito tipo II, hipertensão e doença arterial coronariana apresenta-se para acompanhamento médico. O paciente teve vários IAMs, fração de ejeção (FE) deprimida e piora da insuficiência cardíaca – sintomas de dispneia, ortopneia, dispneia paroxística noturna e edema, apesar de uso máximo de inibidor de ECA, betabloqueador e diuréticos. O diabetes do paciente está bem controlado e ele tem função renal normal. Você decide adicionar digoxina para o alívio sintomático.
Problemas
Como eu sei que o diabetes está controlado? Dieta? Fármacos? Atividades físicas?
A função renal normal pode ser pela administração de diurético.
O uso dos fármacos pode ser um problema.
Hipóteses
Interação medicamentosa está sendo prejudicial, causando um dos problemas.
Problemas respiratórios podem estar sendo ocasionados pelo betabloqueador.
Betabloqueador pode estar reduzindo a frequência cardíaca; ausência do efeito do fármaco.
Questões de aprendizagem
Quais são os fármacos, quais os mecanismos de ação, interação medicamentosa e efeitos adversos?
A qual classe a digoxina pertence?
Diferenciação dos conceitos; o que significa fração de ejeção deprimida?
Por que está sendo utilizado betabloqueador se ele tem ICC?
FÁRMACOS
INIBIDOR DE ECA: inibidor de angiotensina, é um fármaco utilizado para reduzir pressão arterial por meio da inibição da angiotensina II, que é responsável pelo estímulo da adrenal a secretar aldosterona. Inibe conversão de AT1 em AT2 (enzima conversora de angiotensina). Sem ela, não haverá vasoconstrição periférica, e a pressão é reduzida. – TEM COMO EFEITO ADVERSO INFILTRADOS PULMONARES, DISPNEIA E, QUANDO USADO COM OUTROS MEDICAMENTOS ANTIHIPERTENSIVOS, AUMENTA O EFEITO DO MEDICAMENTO.
BETABLOQUEADOR: antagonista de receptores beta-adrenérgicos. Pode ou não ser seletivo. Quando seletivo, o betabloqueador é antagonista beta-1, como o atenolol, e atua reduzindo o débito cardíaco a partir da redução da vasoconstrição periférica. Quando não seletivo, como o propranolol, possui o mesmo efeito vasodilatador, com a diferença que ele atua sistematicamente em áreas que também possuem receptores beta-2, como o pulmão, podendo ocorrer, então, a bronquioconstrição, visto que o beta-2 tem efeito bronquiodilatador. – TEM COMO EFEITO ADVERSO A INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA. 
DIURÉTICO: medicamentos diuréticos, como a hidroclorotiazida, atuam diretamente nos rins, aumentando a excreção de sódio e cloreto e, consequentemente, de água. Por isso, consegue reduzir o plasma sanguíneo e, concomitantemente, reduzir a pressão arterial. – TEM COMO EFEITO ADVERSO A HIPERGLICEMIA, REDUZ ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS HIPOGLICEMIANTES.
DIGOXINA: aumenta a força de contração do músculo cardíaco; utilizado para IC e arritmias. Seu mecanismo de ação consiste em um glicosídeo cardíaco que possui efeito inotrópico positivo por meio de uma ligação reversível à bomba de sódio/potássio no coração. Classe: digitálico. – TEM COMO EFEITO ADVERSO VERTIGEM, PROBLEMAS DE VISÃO, ENJOO, DIARREIA.
FRAÇÃO DE EJEÇÃO DEPRIMIDA: Sístole não está ejetando tanto sangue quanto deveria, o que significa que o débito cardíaco está reduzido, possivelmente devido à insuficiência cardíaca do paciente. Normal: 50-55bpm/55-60bpm.
Na insuficiência cardíaca, a administração de betabloqueador foi uma escolha pertinente porque reduz a secreção de renina e de catecolaminas, além de atuar no nó sinoatrial, auxiliando no aumento do funcionamento cardíaco, apesar de ser responsável pela redução do débito cardíaco. Aumentar a frequência cardíaca em casos de ICC é prejudicial.
SITUAÇÃO PROBLEMA 2
Homem de 72 anos de idade apresenta-se ao consultório para acompanhamento de rotina. Ele está sob tratamento contra hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva com enalapril e diurético. Sua pressão arterial está sob controle aceitável, e ele não tem sintomas de insuficiência cardíaca no momento da consulta. Queixa-se de tosses frequentes nos últimos meses. A anamnese e o exame não revelam nenhuma outra causa de tosse crônica; então, você decide interromper o enalapril e começar a losartana.
Problemas
ICC
Hipertensão
Tosse frequente
Enalapril
Ausência de sintomas de ICC
Anamnese incompleta
Hipóteses
Tosse desencadeada pelo enalapril
ICC não curada gerando tosse
Hipertensão associado ao estilo de vida e a idade do paciente.
Questões de aprendizagem
Característica da tosse
Efeitos adversos do enalapril
Porque a losartana é indicada
Como se controla a ICC sendo tratada apenas com diurético e enalapril? 
Relação da ICC com a HAS
Impossível saber qual a correlação da tosse e as características específicas dela sem um exame clínico e uma anamnese mais minuciosos. 
O enalapril pode causar infiltrados pulmonares, asma brônquica/broncoespasmo, dispneia, rinorreia, dor de garganta e rouquidão.
A losartana é indicada porque, diferentemente do enalapril, ela inibe a angiotensina I em vez de inibir a ECA, então não influencia em outras reações, como a de produção da bradicinina, responsável pela tosse como reação adversa no paciente. 
As propriedades cardioprotetoras do Maleato de Enalapril foram demonstradas nesses estudos por meio de efeitos benéficos na sobrevida e no retardamento da progressão da insuficiência cardíaca em pacientes com disfunção cardíaca sintomática; no retardamento do desenvolvimento de insuficiência cardíaca sintomática em pacientes assintomáticos com disfunção ventricular esquerda; e na prevenção de eventos isquêmicos coronarianos em pacientes com disfunção ventricular esquerda, especificamente redução de incidência de infarto do miocárdio e de hospitalização de pacientes com angina pectoris instável. 
A HAS consiste na principal causa da ICC e um grande fator agravante. Isso ocorre, pois, no caso da hipertensão, o ventrículo passa por um processo de hipertrofia. Essa hipertrofia faz com que o coração aumente muito de tamanho e acabe passando por um processo de depleção da sua função de bomba, o que o torna insuficiente.
Inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona:
ENALAPRIL, CAPTOPRIL, RAMIPRIL
Angiotensina2 estimula secreção aldosterona (adrenal) = aumento reabsorção de sódio e água = aumento pressão arterial (receptor AT1)
Angiotensina 2 estimula vasoconstrição = aumento resistência vascular periférica (VPR) = aumento pressão arterial (receptor AT1)
Bradicinina causa vasodilatação. Enzima que degrada a bradicinina é muito parecida com a ECA (cininase II). Inibidores da ECA inibem a enzima que degrada a bradicinina = acúmulo de bradicinina nos pulmões = tosse.
Inibidores da ECA atuam inibindo conversam de angio I em angio II e reduzem a PAS, mas, em contrapartida, inibem também a cininase II, provocando tosse seca devido ao acúmulo de bradicinina. 
USO: anti-hipertensivo.
EFEITOS ADVERSOS: tosse seca.
Antagonistas de receptores de Angiotensina (AT1):
LOSARTANA, VALSARTANA
Mecanismo de ação: antagonista competitivo de AT1. A angiotensina2 será formada, mas não haverá atividade da angiotensina2 na adrenal de estímulo à adrenal – impede a secreção de aldosterona, porque não haverá ligação de angiotensina 2 em AT1.
USO: anti-hipertensivo.
EFEITOS ADVERSOS: cefaleia, tontura.
Inibidor de renina:
ALISQUIRENO
Mecanismo de ação: inibe a renina; não há conversão de angiotensinogênio em angiotensina 1. Logo, não haverá substrato para ser convertido, e a adrenal não será estimulada a secretar aldosterona. 
USO: anti-hipertensivo
EFEITOS ADVERSOS: cefaleia, alterações gastrintestinais.
Antagonistas adrenérgicos:
BETABLOQUEADORES (PROPRANOLOL, NADOLOL, BISOPROLOL)
Mecanismo de ação: antagonista de receptor Beta-não seletivo;
USO: anti-hipertensivo, angina, IAM. Usado em ICC para reduzir a demanda de oxigênio do organismo, a fim de conter a alteração do tecido cardíaco.
EFEITOS ADVERSOS: crise asmática, hipoglicemia (diabéticos)
ATENOLOL, METOPROLOL
Mecanismode ação: antagonista de receptor Beta-1. Atua somente no coração.
USO: anti-hipertensivo, angina, IAM.
EFEITOS ADVERSOS: hipoglicemia (diabéticos)
CARVEDILOL, LABETALOL
Mecanismo de ação: Antagonistas Beta1-Alfa1. Diminui frequência cardíaca/força de contratilidade e causa vasodilatação, respectivamente
USO: Anti-hipertensivo, ICC
EFEITOS ADVERSOS: Hipotensão ortostática.
PRAZOSIN, DOXAZOSIN, TERAZOSIN
Mecanismo de ação: antagonista Alfa1 (efeito de vasodilatação)
USO: Anti-hipertensivo
EFEITOS ADVERSOS: taquicardia reflexa, hipotensão postural (não é muito utilizado devido à hipotensão ortostática – causada pela vasodilatação)
MEDICAMENTOS PARA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Classes: Glicosídeos cardíacos (única classe que trata o ICC), Diuréticos (aumentam excreção de sódio e de água), Vasodilatadores (alfa-adrenérgicos), Inibidores do SRAA.
O que ocorre na insuficiência cardíaca? Falência que leva à redução do débito cardíaco, ativação do sistema nervoso simpático que libera renina e remodela o coração (mudança celular cardíaca na tentativa de aumentar a força de contratilidade e elevar o débito cardíaco). Renina induz conversão de angiotensinogênio em angiotensina 1. Cascata de produção da Aldosterona. Pressão é elevada com a função de tornar a aumentar o débito cardíaco.
DIGOXINA, DIGITOXINA
Glicosídeo cardíaco (fármaco que trata ICC)
Mecanismo de ação: inibe bomba de sódio/potássio-ATPase. Tem como consequência o aumento da força de contração. – Acúmulo intracelular de sódio vai reduzir a entrada de sódio, e vai reduzir a saída de íons cálcio. O acúmulo de cálcio fará com que haja o sequestro de cálcio para o Retículo Endoplasmático, com o fim de aumentar a reserva com o intuito de elevar a força contratilidade. A quantidade de sangue aumenta porque há um aumento da força de contratilidade cardíaca. 
USO: ICC
ADVERTÊNCIAS: Pequena janela terapêutica
EFEITOS ADVERSOS: Toxicidade digitálica – desregulação da frequência cardíaca que pode levar a arritmias. (hipopotassemia – baixo índice sérico de potássio na corrente sanguínea pode causar toxicidade digitálica)
Quem tem ICC, além da digoxina, também faz uso de diuréticos. Se o diurético é um que reduz a quantidade de potássio sérico, existe uma maior possibilidade de toxicidade digitálica.
VASODILATADORES
Bloqueadores dos canais de Cálcio:
NIFEDIPINA, ANLODIPINO, VERAPAMIL, DILTIAZEM
Mecanismo de ação: bloquear canais de cálcio dependentes de voltagem. 
NIFEDIPINA, ANLODIPINO: certa seletividade para os canais que estão nos vasos – vasodilatação, com consequente queda da pressão arterial.
VERAPAMIL, DILTIAZEM: bloqueiam canais de cálcio cardíacos – reduzem força de contratilidade e frequência cardíaca, levando à queda da pressão arterial
USO: Arritmias, anti-hipertensivo
EFEITOS ADVERSOS: cefaleia, rubor, tontura
Ativadores de Canais de Potássio:
MINOXIDIL, CROMACALIM, HIDRALAZINA
Mecanismo de ação: ao ativar o canal de potássio, vai hiperpolarizar a célula, o que vai causar vasodilatação (músculo relaxa)/inibir vasoconstrição
USO: anti-hipertensivo 
EFEITOS ADVERSOS: taquicardia reflexa, hipertricose
Vasodilatador direto:
ISOSSORBIDA, NITROPRUSSIATO DE SÓDIO
Mecanismo de ação: diurético que atua diretamente na célula endotelial. Ativam sinalização que produzem NO. NO ativa cascata de sinalização que forma GMPc, responsável pela vasodilatação.
USO: anti-hipertensivo
EFEITOS ADVERSOS: hipotensão
FÁRMACOS UTILIZADOS EM PARADAS CARDIORRESPIRATÓRIAS
ADRENALINA
Mecanismo de ação: simpatomimético, agonista Alfa-Beta não seletivo. Isso significa que ele atuará sistematicamente nos receptores adrenérgicos e, por isso, observa-se vasoconstrição e aumento de frequência cardíaca e força de contratilidade, mas também vai aumentar a broncodilatação. 
USO: Parada cardíaca
EFEITOS ADVERSOS: Hipertensão, arritmias cardíacas, hiperglicemia
DOBUTAMINA
Mecanismo de ação: agonista Beta-1 seletivo, atua aumentando frequência e contratilidade.
USO: choque cardiogênico (choque hipovolêmico por PCR), parada cardíaca.
EFEITOS ADVERSOS: taquicardia
DOPAMINA
Mecanismo de ação: agonista D1 (receptor dopaminérgico – metabotrópico – presente nos rins, realizando vasodilatação renal), Beta-1 (aumento de contratilidade, percebido em doses menores) e Alfa-1 (não seletiva); o aumento da dose reduz a especificidade
Por ser semelhante à NOR, consegue ativar receptores adrenérgicos.
Efeitos: 
0,2 a 3,0 mg/kg/min: ação principal em Beta-1
3,0 a 10,0 mg/kg/min: ação principal de D1 e Beta-1
10mg/kg/min: ação de D1, Beta-1 e Alfa-1
USO: choque cardiogênico
EFEITOS ADVERSOS: taquicardia, hipertensão, hiperglicemia
ANTIANGINOSOS
Classes: Antagonistas beta, bloqueadores dos canais de Cálcio, ativadores dos canais de potássio, vasodilatadores.
ANTIARRITMICOS
Bloqueadores dos canais de sódio:
Classe IA: QUINIDINA, PROCAINAMIDA, DISOPIRAMIDA
Mecanismo de ação: Fase 0 (estado aberto) – torna muito lenta a despolarização. Bloqueia o canal de sódio enquanto ele está aberto, o que torna a despolarização mais lenta para reduzir a frequência cardíaca.
Efeitos: uso-dependência (quanto mais canal aberto tiver, mais eficaz vai ser)
USO: taquiarritmias
EFEITOS ADVERSOS: xerostomia – boca seca (causado pela disopiramida)
Classe IC: FLECAINIDA, ENCAINIDA
Mecanismo de ação: Fase 0 (estado aberto) – torna muito lenta a despolarização. Bloqueia o canal de sódio enquanto ele está aberto, o que torna a despolarização mais lenta para reduzir a frequência cardíaca. Efeito de uso-dependência, pois quanto mais canal aberto tiver, mais eficaz vai ser
USO: taquiarritmias
EFEITOS ADVERSOS: tontura, cefaleia
Classe IB: LIDOCAÍNA, MEXILETINA, TOCAINIDA
Mecanismo de ação: Atua nos canais de sódio durante a fase 3 (estado inativado) – não havendo despolarização neuronal, não haverá comunicação interneural. Como ele bloqueia o canal inativado, a ciclagem de estados dos canais de sódio dependentes de voltagem tornam-se mais lentas, e a repolarização torna-se mais rápida.
Usada localmente, a lidocaína é utilizada como anestésico (pois, por não haver comunicação interneural, não haverá dor).
USO: prevenção e reversão de arritmias após fase aguda do infarto
EFEITOS ADVERSOS: sonolência e confusão
Bloqueadores de canais de potássio:
AMIODARONA, SOTALOL, DOFETILIDA
Mecanismo de ação: bloqueiam os canais de potássio participantes da repolarização – dessa forma, a frequência de repolarização é reduzida, pois ela demora mais para acontecer. Tem como efeito o prolongamento do potencial de ação e a redução da frequência cardíaca. – Enquanto não despolariza, não é possível repolarizar, o que torna o potencial maior.
USO: arritmias
EFEITOS ADVERSOS: toxicidade pulmonar, intolerância gastrintestinal.