Problema 6 (1)

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Universidade de Aveiro 
Departamento de Ciências Médicas 
Resumo da Sessão Tutorial 
2017/2018 
 
Problema 6 – “SCID…” 1ª sessão 
 
Data: 14-05-2018 
Tutor: Raquel Silva 
Faltas: Sara Ramos 
Atrasos: - 
 
Glossário 
• Citometria de fluxo 
• TCR (esclarecido na sessão) 
Questões de Aprendizagem 
1. Qual é a organização macroscópica dos órgãos linfóides e quais as suas funções? 
2. Qual é a organização microscópica do timo e quais as funções das diferentes células 
que o constituem? 
3. Que tipos de linfócitos existem e quais as suas funções? 
4. Como ocorre a maturação das células T e de que modo estão os TRECs envolvidos? 
5. De que forma os TCR estão envolvidos no reconhecimento do antigénio por parte das 
células T? 
6. Como atuam os linfócitos T na resposta imunitária? 
Objectivos de Aprendizagem 
• Descrever macroscopicamente os órgãos linfóides e as suas funções; 
• Descrever microscopicamente as células do timo e respetivas funções; 
• Explicar a maturação das células T e a função destas na resposta imunológica; 
• Enumerar os tipos de linfócitos e as suas funções. 
Bibliografia proposta [formatada] 
• Arosa, F., Pacheco, F. C., e Cardoso, E. M. Fundamentos de imunologia (3ªed). Lisboa; 
Lidel; (2012). 
• Murphy, K. Janeway’s Immunobiology (8th ed). 53, (2012). 
• Owen, J. A., Punt, J. & Stranford, S. A. Kuby Immunology (7th ed). (W. H. Freeman, 
2013). 
• Abbas, A. K., Lichtman, A. H. & Pillai, S. Cellular and Molecular Immunology (8ª ed.). 
(Elsevier, 2012). 
 
 
 
 
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1. Qual é a organização macroscópica dos órgãos linfóides e quais as suas funções? 
 
Os órgãos linfoides dividem-se em primários e secundários: 
Os órgãos linfoides primários são: 
• Medula óssea 
• Timo 
Os órgãos linfócitos secundários são: 
• Gânglios linfáticos 
• Baço 
• Tecidos linfoides associados às mucosas 
 
Medula óssea: 
Organização macroscópica: Tecido mole e 
adiposo que se encontra nas cavidades 
ósseas, especialmente nos ossos 
compactos (ossos longos como o fémur), e 
dos ossos esponjosos (crânio e vértebras 
da coluna). A estrutura macro e 
microscópica pode mudar bastante 
consoante o tipo de osso em que se 
encontra e se é compacto ou esponjoso. 
 
Função: A medula óssea tem especial 
função no desenvolvimento e especial 
maturação dos linfócitos B, tanto que a 
sua estrutura microscópica está 
direcionada para tal com sinusoides e 
capilares que permitem a passagem dos 
linfócitos B para maturação e posterior 
saída dos mesmos para irem até à 
corrente sanguínea já maturados. 
‘’ Responsável pela maturação de 
linfócitos imaturos, muito parecido com 
o timo.’’ 
 
Timo: 
Organização macroscópica: É um órgão bilobado, encapsulado e macio; as duas partes se 
encontram unidas na linha mediana por tecido conjuntivo que se mescla com a cápsula de 
cada lobo. Estes lobos normalmente podem ter aderências com o pericárdio fibroso, o qual 
necessita de uma pericardiectomia limitada durante uma timectomia. O timo é visível à TC e a 
cortes axiais em RM imediatamente anterior à parte ascendente da aorta e inferiormente à 
veia braquiocefálica esquerda; a atenuação da TC em indivíduos mais jovens é homogênea e 
 
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similar ou maior que a do músculo, e a intensidade do sinal com TC sobre imagens pesadas em 
T2 é similar ou maior do que a da gordura. 
O timo é um órgão linfoide rosa, lobulado, localizado na cavidade torácica e no pescoço. No 
adolescente, envolve o desenvolvimento do sistema imunológico. Após a puberdade, diminui 
de tamanho e é lentamente substituído por gordura. 
O timo tem uma forma plana assimétrica, com 
uma estrutura lobular. Os lóbulos são compostos 
por uma série de folículos, que têm um 
componente medular e cortical: A glândula 
localiza-se principalmente dentro do mediastino 
superior torácico, por trás do esterno e acimo do 
coração. 
Função: A principal função do timo é a maturação 
dos linfócitos T. 
Os linfócitos imaturos são produzidos na médula 
óssea e migram até o timo, onde amadurecem e 
transformam-se em linfócitos T. Do timo, eles 
entram na corrente sanguínea e chegam aos 
tecidos linfoides. 
O timo só libera os linfócitos T após reconhecer 
que estes não irão reagir contra proteínas ou 
antígenos naturais do organismo. Assim, ele 
realiza uma seleção dos linfócitos T a serem 
liberados na corrente sanguínea. 
O timo também é responsável pela produção do 
hormônio timosina, que estimula a maturação 
dos linfócitos T. 
Gânglios linfáticos: 
Organização macroscópica: Os gânglios linfáticos são 
estruturas em forma de rim/feijão , normalmente com cerca 
de 2,5 cm de diâmetro. Em média, um adulto tem em torno de 
400 a 450 nódulos linfáticos diferentes espalhados por todo o 
corpo, com a maioria localizada dentro do abdômen. Tem 
áreas ricas em linfócitos T, conhecidas como timo-
dependentes, e áreas ricas em linfócitos B, conhecidas como 
timo-independentes. Estão localizados essencialmente na zona 
axilar, região inguinal, pescoço e ao longo da aorta. 
Função: Eles filtram partículas estranhas do sangue e 
desempenham um papel importante na resposta imune à 
infecção. Cada nódulo contém linfócitos T, linfócitos B e outras 
células imunológicas. Eles são expostos ao fluido quando 
passam pelo nó e podem montar uma resposta imune se 
detectarem a presença de um patógeno. Essa resposta imune 
 
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geralmente recruta mais células inflamatórias para o linfonodo - e é por isso que os linfonodos 
são palpáveis durante a infecção. 
 
Baço: 
Organização macroscópica: O baço está localizado no quadrante superior esquerdo do 
abdome, coberto pelo diafragma e pela caixa torácica - e, portanto, normalmente não pode 
ser palpado ao exame clínico (exceto quando ampliado). É um órgão intraperitoneal, 
totalmente circundado por peritônio (exceto no hilo esplênico). 
O baço está ligado ao estômago e rim por partes do omento maior - uma dobra dupla de 
peritônio que se origina do estômago: 
Ligamento gastroesplênico - anterior ao hilo esplênico, conecta o baço à grande curvatura do 
estômago. 
O ligamento esplenorrenal - posterior ao hilo esplênico, conecta o hilo do baço ao rim 
esquerdo. Os vasos esplênicos e cauda do pâncreas estão dentro deste ligamento. 
O baço tem uma forma ligeiramente oval. É coberto por uma cápsula fraca que protege o 
órgão, permitindo que ele se expanda em tamanho. 
A superfície externa do baço pode ser anatomicamente dividida em duas: 
Superfície diafragmática - em contato com o diafragma e a caixa torácica. 
Superfície visceral - em contato com as outras vísceras abdominais. 
Possui bordas anterior, superior, posteromedial e inferior. As bordas posteromedial e inferior 
são lisas, enquanto as bordas anterior e superior contêm entalhes. 
No aumento do baço (conhecido como esplenomegalia), a borda superior se move 
inferomedialmente e seus entalhes podem ser palpados. 
O baço situa-se no lado esquerdo da cavidade abdominal, junto ao diafragma, ao nível das 9ª, 
10ª e 11ª costelas. 
 
 
Funções: No adulto, o baço funciona principalmente 
como um filtro sanguíneo, removendo antigos glóbulos 
vermelhos. Também desempenha um papel nas respostas 
imunes mediadas por células e humorais. reservatório de 
hemácias, para suprir as necessidades urgentes do 
organismo. produção deanticorpos; ativação, à distância, 
da hematopoiese da medula óssea. 
 
 
 
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Tecidos linfoides associados às mucosas 
Organização macroscópica: Estão localizados imediatamente 
abaixo do epitélio da mucosa. há em vários locais, como 
epitélio do intestino ou 
laringe, tireóide, seios, pulmão, glândula salivar, olho, e pele. 
Função: É composto principalmente por linfócitos T, que 
estão situados em regiões propícias ao contato 
com antígenos que entram na mucosa do epitélio intestinal. 
Estes têm células reguladoras que ajudam os linfócitos B a 
diferenciarem-se em células produtoras de anticorpos, 
especialmente do tipo IgA. Permite ainda a migração seletiva 
de linfócitos inicialmente ativos nos folículos da mucosa, para 
os tecidos linfóides subjacentes ao epitélio. 
São locais de resposta imune a antigénios que superam a 
barreira epitelial. 
 
 
 
Amígdalas 
O seu tecido contém principalmente linfócitos. 
Devido à sua posição especial na garganta e palato, as células imunitárias lá presentes 
entram em contato com agentes patogénicos rapidamente, e podes ativar o sistema 
imunitário imediatamente. Além das amígdalas palatinas no lado direito e esquerdo, que 
são comumente chamados apenas amígdalas, há também os adenoides acima do 
telhado da garganta, a amígdala lingual na base da língua, e mais tecido linfático nos 
lados do a garganta. Este tecido linfático pode assumir a função das adenoides, se estas 
tiverem sido removidas. 
 
 
2. Qual é a organização microscópica do timo e quais as funções das diferentes células 
que o constituem? 
 
Artérias: 
O timo é suprido principalmente por ramos das artérias torácicas internas e tireóidea inferior, 
as quais também suprem o tecido conjuntivo mediastinal circunjacente. Um ramo derivado da 
artéria tireóidea superior às vezes está presente. Não há um hilo principal, mas ramos arteriais 
passam diretamente através da cápsula ou, mais frequentemente, em meio aos septos 
interlobares antes de entrar no timo na junção entre o córtex e a medula. 
Veias: 
As veias tímicas drenam para as veias braquiocefálica esquerda, torácicas internas e tireóidea 
inferior, e ocasionalmente diretamente para a veia cava superior. Uma ou mais veias 
frequentemente emergem medialmente de cada lobo do timo para formar um tronco comum 
que se abre na veia braquiocefálica esquerda. 
 
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Drenagem linfática: 
O timo não apresenta vasos linfáticos aferentes. Os vasos linfáticos eferentes surgem a partir 
da medula e da junção corticomedular e drenam através dos espaços extravasculares em 
companhia das artérias e veias que suprem o timo. Os vasos linfáticos tímicos terminam nos 
linfonodos braquiocefálicos, traqueobronquiais e paraesternais. 
MICROESTRUTURA 
O timo é responsável pelo fornecimento de linfócitos T (processados no timo) para todo o 
corpo e proporciona um microambiente único, no qual os precursores das células T (timócitos) 
sofrem o desenvolvimento, a diferenciação e a expansão clonal para liberar a resposta 
perfeitamente específica pelas células T, adquirindo simultaneamente a tolerância imunológica 
aos componentes do próprio corpo. Estas etapas envolvem íntimas interações entre os 
timócitos e outras células (principalmente células epiteliais e células apresentadoras de 
antígenos) e fatores químicos no ambiente tímico. O timo também é parte dos eixos 
neuroimunológico e neuroendócrino do corpo, e influencia e é influenciado pelos produtos 
destes eixos. Sua atividade, portanto, varia durante toda a vida sob a influência de diferentes 
estados fisiológicos, condições patológicas e insultos químicos, tais como hormônios, drogas e 
poluentes. 
 
É útil considerar as origens embriológicas do timo a fim de compreender sua organização 
celular. O timo é derivado de uma variedade de fontes, incluindo derivados epiteliais das 
bolsas faríngeas, mesênquima, células hematopoiéticas da linhagem linfoide e tecido vascular. 
Ao corte histológico, o timo pode ser visto como apresentando um córtex externo com 
células densamente compactadas, principalmente da linhagem dos linfócitos T (timócitos) e 
uma medula interna com poucas células linfoides. 
Ambos os lobos do timo apresentam uma cápsula de tecido conjuntivo frouxo, pouco fibroso, 
a partir da qual septos penetram em direção à junção entre córtex e medula e separam 
parcialmente os lóbulos irregulares, os quais apresentam, cada um, 0,5-2,0 mm de diâmetro. 
Os septos de tecido conjuntivo formam uma rota de entrada e saída para vasos sanguíneos e 
nervos, e conduzem vasos linfáticos eferentes. A maioria das células migrantes entra ou sai do 
timo por esta rota. Em cada lóbulo, o córtex é composto por um córtex superficial subcapsular 
(uma estreita faixa de células imediatamente abaixo da cápsula), e o córtex principal, o qual é 
muito mais extenso. A medula central de ambos os lobos tímicos é contínua de um lóbulo para 
o seguinte. 
 
Parte epitelial: 
Ao contrário de outras estruturas linfoides, nas quais o arcabouço de sustentação é 
principalmente o tecido reticular com fibras reticulares (colágeno do tipo III), o timo contém 
uma rede de células epiteliais interconectadas (Fig. 55.10) a qual cria um ambiente apropriado, 
devido ao contato célula a célula e à liberação de fatores parácrinos, no qual os linfócitos 
tímicos (células T) se desenvolvem e amadurecem. Embora diferentes em morfologia, todas as 
células epiteliais do timo compartilham de uma origem comum a partir do endoderma da 
faringe primitiva. Elas variam de tamanho e formato de acordo com suas posições no interior 
do timo. Tipicamente, elas apresentam núcleos pálidos e ovoides, um citoplasma bastante 
 
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eosinofílico e adesões intercelulares através de desmossomas. Feixes de filamentos 
intermediários de citoqueratinas se encontram em seu citoplasma. As células subcapsulares 
formam um revestimento externo contínuo para o timo abaixo de sua cápsula fibrosa e 
seguem seu perfil lobulado, embainhando os vasos que passam para o órgão, e contribuindo 
para a barreira hematotímica funcional. Outras células epiteliais corticais formam uma trama 
frouxa de longos prolongamentos citoplasmáticos, enquanto células epiteliais medulares 
tendem a formar cordões mais sólidos, assim como também corpúsculos de Hassal: os 
linfócitos se encontram em meio aos interstícios da trama ou entre os cordões. Grandes 
células epiteliais podem estar associadas ao redor de 50 ou mais timócitos, e às vezes são 
chamadas de células-babás tímicas (nurse cells). 
Os corpúsculos de Hassal são espirais de células epiteliais medulares em camadas 
concêntricas, de 30 a 100 μm de diâmetro, e são estruturas características da medula do timo 
(Figs. 55.10 e 55.11). Eles começam a se formar antes do nascimento e seus números 
aumentam durante toda a vida. Sua função não está clara, embora eles possam representar 
um local de remoção de timócitos mortos ou apoptóticos, porque seus centros são eosinófilos, 
parcialmente queratinizados e frequentemente contêm resíduos celulares. Corpúsculos com 
uma aparência similar foram descritos na tonsila palatina. 
Resumo: Córtex- mts linfócitos; Medula- Poucos linfócitos; Rede de células epiteliais 
interconectadas- para ambiente apropriado ao desenvolvimento e amadurecimento doslinfócitos T; Células subcapsulares- revestimento externo e contribuem para a barreira 
hematotímica funcional (principal função é impedir a saída de linfócitos T ainda em processo 
de maturação); Cropúsculos de Hassal- Cordões de células epiteliais, função não clara mas 
representam um local de remoção de timócitos mortos ou apóptóticos) 
 
Outras células tímicas não linfocíticas 
O timo também contém células da linhagem mieloide, fi broblastos e células mioides. As 
células da linhagem mieloide incluem monócitos na junção corticomedular; macrófagos 
maduros por todo o órgão, mas particularmente no córtex; e células dendríticas 
(apresentadoras de antígenos) interdigitantes na junção corticomedular e na medula. Algumas 
células dendríticas são de origem linfoide, em vez de origem mieloide. Fibroblastos são 
encontrados na cápsula, nos espaços perivasculares e na medula, mas são pouco frequentes 
no córtex, exceto no timo involuído. Células mioides, as quais são relativamente raras, estão 
situadas principalmente na medula e na junção corticomedular. Elas são grandes células 
arredondadas, e possuem um núcleo central circundado por feixes de miofilamentos 
irregularmente organizados. Suas funções são desconhecidas, embora tem sido sugerido que 
suas contrações poderiam auxiliar o movimento das células linfoides através ou para fora do 
timo. 
Resumo: Fibroblastos-na cápsula; Células mioides-raras, mais na medula(função 
desconhecida, mas podem auxiliar no movimento das células linfoides para dentro ou fora do 
timo); células da linhagem mieloide- monócitos,macrófagos, células dendríticas 
(apresentadoras de antigénios); células dendríticas de origem linfoide e mieloide; 
 
 
 
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Timócitos 
O córtex é densamente compactado com pequenos timócitos (linfócitos tímicos, células T 
presumíveis). Eles ocupam os interstícios do retículo epitelial, o qual em cortes histológicos é 
amplamente obscurecido por estas células e formam 90% do peso total do timo neonatal. Uma 
distinta zona subcapsular abriga as células-tronco tímicas e linfoblastos sofrendo divisão 
mitótica. As primeiras células-tronco a entrar no timo no embrião advêm do saco vitelino e do 
fígado durante suas fases hematopoiéticas. No decorrer de períodos de desenvolvimento 
subsequentes, é provável que todos os linfócitos tímicos se originem na medula óssea antes de 
saírem do timo para a corrente sanguínea. 
Os timócitos sofrem mitose em todas as zonas corticais à medida que células T em 
diferenciação amadurecem, movendo-se gradativamente para regiões mais profundas do 
córtex (Fig. 55.12). O processo de desenvolvimento e maturação dos timócitos para gerar 
células T depende do microambiente proporcionado pelas células epiteliais, células 
dendríticas, macrófagos e fibroblastos. As células T que falham em reconhecer moléculas do 
próprio MHC (histocompatibilidade) ou que reconhecem autoantígenos morrem por apoptose, 
de modo a atingir uma reatividade imunológica funcional e manter a autotolerância, 
respectivamente. Cerca de 95% dos timócitos corticais morrem no interior do timo; as células 
T sobreviventes migram através das paredes das vênulas e dos vasos linfáticos eferentes para 
entrar na circulação e povoar os tecidos linfoides secundários. 
Resumo: Timócitos- linfócitos tímicos(origem na medula), futuras células T; células-tronco 
tímicas; linfoblastos; para o desenvolvimento dos timócitos é preciso o microambiente 
formado por: células epiteliais,células dentríticas, macrófagos e fibroblastos. 
 
Microcirculação 
Córtex 
O padrão de fluxo sanguíneo difere no córtex e na medula. Os principais vasos sanguíneos 
entram no órgão na junção corticomedular e passam no interior de cada lobo, dando origem a 
pequenos capilares para o córtex e vasos maiores para a medula. A maioria dos capilares 
corticais faz alças em diferentes profundidades no córtex e se unem a vênulas na junção 
corticomedular; alguns continuam através do córtex e se unem a veias maiores que seguem na 
cápsula, as quais saem do timo. Estes capilares corticais menores usualmente têm um estreito 
espaço perivascular, o qual às vezes contém pericitos e outras células, mas raramente nervos. 
Bainhas de células epiteliais tímicas da barreira hematotímica se encontram entre o espaço 
perivascular e os timócitos corticais. 
Medula 
Os vasos sanguíneos medulares não são tão bem 
protegidos por células epiteliais, e os da junção 
corticomedular são apenas parcialmente 
embainhados, usualmente em sua face cortical. 
Os vasos medulares são muito variáveis em 
tamanho e alguns podem ter curtas extensões de 
endotélio cuboide, similar aos dos linfonodos e 
do tecido linfoide associado às mucosas 
 
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3. Que tipos de linfócitos existem e quais as suas funções? 
 
Os linfócitos têm um papel muito importante porque conferem especificidade nas respostas 
imunológicas. Há duas grandes famílias de linfócitos: 
 
 Linfócitos B, que têm origem na medula óssea. Possuem na sua membrana plasmática um 
recetor que é expresso apenas neste tipo de células e, por isso, é o recetor B. Um componente 
nesse recetor é uma proteína que apresenta a estrutura de uma imunoglobulina (Ac) e que é 
capaz de se ligar a determinantes moléculas (antigénios). Estas imunoglobulinas são 
indispensáveis para a ativação dos linfócitos B e a sua diferenciação em plasmócitos-células 
produtoras da forma solúvel da imunoglobulina. Os anticorpos quando se ligam aos antigénios 
sinalizam-nos para serem destruídos por outras células do sistema imune. Desta forma, os 
linfócitos B fazem parte da imunidade humoral (visto a imunidade circular pelo sangue e linfa). 
 
Os linfócitos T são designados desta forma pelo facto de serem maturados pelo Timo. Estes 
linfócitos são as células principais para a imunidade celular, visto os agentes efetores serem 
células. A nível funcional há 3 tipos de linfócitos T: Os linfócitos TH que ajudam outras células a 
desempenharem as suas funções, nomeadamente os linfócitos B a produzir anticorpos e os 
macrófagos nas suas atividades microbicidas, sendo identificados pela expressão da molécula 
CD4. Os Linfócitos Ct (citotóxicos) que desempenham funções efetores mais diretas, tais como 
a destruição de células inferadas por vírus ou células neoplásicas, sendo identificados, na sua 
maioria, pela molécula CD8. Os linfócitos T reguladores supressores que são capazes de suprimir 
respostas imunológicas específicas, podendo ser CD4 ou CD8. À semelhança dos linfócitos B, 
todos os linfócitos T têm à sua superfície recetores específicos para um antigénio. No entanto, 
ao contrário dos recetores das células B que reconhecem antigénios nativos solúveis, os 
recetores das células T apenas reconhecem antigénios que sofreram um processamento e que 
são apresentados à superfície das células, associados a moléculas do complexo maior de 
histocompatibilidade, A maioria dos linfócitos T e B são pequenos com um citoplasma escasso e 
um nucleo redondo. Contudo, depois de ativados o citoplasma fica mais abundante e a 
cromatina menos condensada. 
 
Linfócitos NK, que são assim designados devido à sua capacidade espontânea de reconhecer e 
destruir células aberrantes, bem como de produzir rapidamente fatores solúveis (quimiocinas e 
citocinas) com efeitos microbicidas ou de ativação de outras células do sistema imunológico. 
Esta atividade imediata contrasta com a ação dos linfócitos T Ct que necessitam de uma ativação 
prévia. São maiores que as células T imaturas, assim como os linfócitosT Ct que também são 
maiores. Contêm numerosos grânulos no seu citoplasma, sendo, por isso, também designados 
por ''grandes linfócitos granulares''. Os linfócitos NK também são conhecidos por células nulas, 
uma vez que não possuem nem o recetor da célula B nem o recetor da célula T. Contudo, os 
linfócitos NK são equipados por múltiplos recetores à sua superfície, de natureza quer inibitória 
quer de ativação. 
 
 
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Linfócitos NKT assim designados por terem simultaneamente o recetor da célula T como os 
recetores das células NK. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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4. Como ocorre a maturação das células T e de que modo estão os TRECs envolvidos? 
(6ºEd Abbas) 
 
A maior parte do desenvolvimento de linfócitos em mamíferos ocorre nos ambientes 
especializados dos órgãos linfóides centrais - a medula óssea (e o fígado do feto) para as células 
B e no timo para as células T. 
No feto e em idade precoce, estes tecidos são a fonte de um grande número de novos 
linfócitos, que migram para preencher os tecidos linfóides periféricos. Em indivíduos maduros, 
o desenvolvimento de novas células T no timo diminui e número de células T são mantidas, 
distribuídas pelos tecidos linfoides. Novas células B, por outro lado, são produzidas 
continuamente a partir da medula óssea, mesmo em adultos. 
 
Células T 
Maturação: Os linfócitos T são gerados a partir de células-tronco hematopoiéticas (HSC’s) 
presentes inicialmente no fígado fetal e posteriormente na medula óssea. Quando as HSC’s 
recebem estímulos (Ex. IL-7) elas iniciam o processo de maturação, gerando os progenitores 
comprometidos com a linhagem linfocítica. Os progenitores de linfócitos T (também chamados 
de pré-timócitos) migram para o timo para completarem seu desenvolvimento. Nesta fase, 
iniciam-se os processos de rearranjo dos genes de receptor de antígeno (TCR) para expressão 
de um pré-receptor funcional (contendo somente a cadeia beta ou gama rearranjada), que é 
importante para fornecer sinais de sobrevivência para a célula continuar sua maturação. 
Aqueles linfócitos que não conseguem expressar um pré-receptor funcional são levados a 
apoptose. Após este primeiro ponto de controle do desenvolvimento do linfócito T, as células 
começam a expressar o receptor antigênico completo (TCRαβ), juntamente com as moléculas 
acessórias CD3 (que está presente em todos os tipos de linfócitos) e CD4/CD8 (nesta fase, os LT 
são duplo positivos), sendo então, encaminhados para o processo de seleção positiva e 
negativa. No processo de seleção positiva, os linfócitos que possuem receptores antigênicos 
que apresentam uma ligação de baixa afinidade com ligantes presentes no hospedeiro são 
selecionados para sobreviver. Este processo garante a restrição ao MHC (complexo principal 
de histocompatibilidade), pois somente os linfócitos que reconhecem funcionalmente o MHC 
do hospedeiro são selecionados para sobreviver. Após este processo, os linfócitos começam a 
se comprometer com apenas uma subpopulação específica (CD4 ou CD8), devido a ter que 
realizar a ligação funcional adequada com o MHC do hospedeiro. A seleção negativa, é o 
processo que elimina aqueles linfócitos T que apresentam receptor com forte ligação para 
 
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antígenos próprios presentes nos órgãos geradores, impedindo a geração de linfócitos auto-
reativos. Este processo é responsável pelo funcionamento da tolerância central. 
Após o processo de seleção, os linfócitos já maduros podem deixar o timo e ir para os órgãos 
linfoides periféricos, onde são chamados de linfócitos T naives. Aquelas células T que são CD4+ 
podem ser ativadas e se desenvolverem para linfócitos T auxiliares/regulatórios e as células T 
CD8+, após ativação se diferenciam para linfócitos citotóxicos. Aqueles linfócitos T que 
expressam o receptor TCR do tipo γδ não passam pelo processo de seleção e são gerados 
principalmente no fígado fetal durante a gestação e migram para pele e mucosas após 
amadurecimento onde formam uma população auto-renovável. 
 
Linhagens celulares T: Duas linhagens distintas de células T α: β e γ:δ, que têm diferentes 
tipos de recetor de células T são produzidas precocemente no desenvolvimento de células T. 
Mais tarde, as célas T α: β diferenciam-se em dois subconjuntos funcionais distintos, células T 
CD4 e CD8. 
 
Diferenciação e maturação: Quando as células progenitoras entram no timo a partir da 
medula óssea, não têm a maior parte das moléculas de superfície características de células T 
maduras e os seus genes de recetores não sofreram rearranjos. 
Estas células têm capacidade para diferenciar-se em células α: β (grande maioria dos 
linfócitos T) ou células γ:δ (minoria). 
 
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 Nota: se estas células foram colocadas em circulação podem diferenciar-se em células 
B ou NK, o que é uma evidência que a sinalização por parte do estroma do timo é o trigger para 
a primeira fase da diferenciação das células progenitoras em células T e posterior proliferação 
celular com expressão das primeira moléculas na superfície da célula. No final desta fase, a qual 
pode durar cerca de uma semana, os timócitos têm marcadores distintos da linhagem de células 
T, mas não expressam qualquer um dos três marcadores da superfície celular que definem as 
células T maduras. 
As moléculas que definem as células T maduras 
são: 
• Complexo CD3-TCR 
• Co-recetor CD4 
• Co-recetor CD8 
Como estas células iniciais não possuem CD4 nem 
CD8 são chamadas timócitos duplo-negativos. 
Os timócitos duplo-negativos dão origem à linhagem 
α: β e γ:δ. 
As células da fase dupla-negativa podem ser 
subdivididas com base na expressão da molécula de 
adesão: 
• CD44 
• CD25 - a cadeia α do receptor de IL-2 
• c-kit - o recetor para a citocina 
hematopoiética, SCF. 
 
1- Inicialmente, os timócitos duplo-
negativos expressam c-Kit e CD44, mas 
não CD25; nestas células, os genes que 
codificam ambas as cadeias do TCR estão 
na configuração da linha germinativa 
(sem rearranjo). 
2- À medida que os timócitos amadurecer, 
começam a expressar CD25 na sua 
 
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superfície e a expressão de CD44 e c-kit é reduzida – células CD44low CD25+. 
3- Nas células CD44low CD25+ ocorre rearranjo e as células que não conseguem fazer 
um rearranjo bem sucedido do locus β permanecem no estágio CD44low CD25+ e 
morrem, enquanto que as células que fazem rearranjos de genes produtivos de 
cadeia β e expressam a cadeia β perdem expressão de CD25, uma vez mais. 
Nota: não se sabe porque é que o CD25 desaparece. 
 
Via α: β 
4- As cadeias β expressas pelas células CD44low CD25+ emparelham com uma cadeia α 
substituta chamada pTα (pre-T-cell α), o que lhes permite montar um pré-TCR - um 
complexo com as moléculas CD3 que fornecem as componentes de sinalização de 
recetores de células T. 
5- A formação do complexo CD3-pré-TRC leva à proliferação celular, à paragem de 
outros rearranjos de genes de cadeia β, e à expressão de CD8 e CD4 – células duplo-
positivas (grande maioria dos timócitos). Estas células são grandes. 
6- Quando os grandes timócitos duplo-positivos param de proliferar tornam-se 
pequenos e o rearranjo das cadeias α começa.7- As células que não expresse TCR ou que não reconheçam moléculas MHC morrem 
assim como os que reconhecem antigénios endógenos e as que expressão o TRC 
sofrem posterior maturação e aumento da densidade de recetores na membrana. 
8- As células duplo-positivas, à medida que maturam deixam de expressar uma das 
moléculas co-recetoras passando a ser CD4+ ou CD8+. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
http://what-when-how.com/acp-medicine/organs-and-cells-of-the-immune-system-part-1/ 
 
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TREC: 
a. Em que consiste? 
TREC = T-cell receptor excision circles 
São moléculas de DNA circular que existem nas células maturadas no timo. 
b. Como e onde se produz? 
Os TREC são produzidos durante o rearranjo aleatório dos fragmentos génicos nos linfócitos do 
timo. Os fragmentos que não integram genes codificantes dos TCR específico tornam-se 
fragmentos de excisão sob forma de moléculas circulares de DNA. 
O DNA interveniente excisado é circularizado Aproximadamente 70% das células T do timo 
emergentes conter um ou dois TRECs - dependendo se um ou ambos os genes loci TCR alpha 
são rearranjados. À medida que as células T native amadurecem e proliferam, seus sjTRECs e 
não se dividem, mas são estáveis. 
Como tal, as células naive têm TREC’s, mas as células de memória não, uma vez que este DNA 
não é replicado. 
c. Qual a sua função? 
Embora estes subprodutos não tenham nenhuma função, a sua deteção no sangue periférico é 
uma clara indicação de que um processo de rearranjo ocorreu. São utilizados, então, como 
marcadores da função do timo. 
Quantificação da função tímica é clinicamente relevante em casos de imunodeficiências, após 
transplantes, durante o tratamento do HIV, bem como em pacientes auto-imunes. Nos seres 
humanos não existe nenhum marcador fenotípico específico para linfócitos que abandonaram 
recentemente o timo, portanto, o uso de métodos de PCR quantitativo em tempo real para a 
quantificação absoluta de TREC’s fornece uma boa ferramenta para estimar a função do timo 
em diferentes situações clínicas. 
 
Os círculos de excisão do receptor de célula T, ou TRECs( do inglês, T-cell receptor excision 
circles) são pequenos círculos de DNA criados em células T em sua passagem pelo timo, 
conforme rearranjam os genes do TCR.[1] Sua presença indica a maturação de células T, sendo 
assim, os TRECs encontram-se reduzidos nos casos de SCID (Imunodefidiência Severa e 
Combinada). 
 
 
 
 
 
 
 
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5. De que forma os TCR estão envolvidos no reconhecimento do antigénio por parte das 
células T? (Departamento de Biologia Imunologia A Diversidade de Linfócitos T e a sua Importância na 
Resposta Imunitária Celular Específica) 
 
Os linfócitos T (figs. 6 a) e 7) possuem um receptor, designado por TCR, que é específico e que, 
funcionalmente, serve para reconhecer o antigénio que lhe é apresentado a activar o linfócito. 
 
O receptor de antigénio das células T (TCR - T Cell Receptors) é uma glicoproteína 
heterodimérica gerada por quatro diferentes grupos de genes (αβ – presentes na maioria dos 
linfócitos T periféricos e γδ – presentes numa subpopulação de linfócitos T tímicas e numa 
subpopulação menor de linfócitos T periféricos), ligada por pontes dissulfídricas que permitem 
o reconhecimento de uma ampla variedade de antigénios pelos linfócitos T (fig. 10). Encontra-
se associada, na superfície da célula, a um complexo de péptidos conhecidos por CD3, sendo 
este componente, provavelmente, necessário ao sinal de transdução após o reconhecimento 
do antigénio pelo TCR (Roitt et al., 2001, Abbas & Lichtman, 2003, 1 e 3 ). 
 
 
O TCR-αβ reconhece fragmentos processados do antigénio, ligados às moléculas MHC-I ou II. 
Tanto o MHC como os resíduos péptídicos se associam ao TCR (Roitt et al., 2001 e 1 ). 
 
Para o TCR ficar exposto na superfície da célula, é necessária a presença do CD3, que é 
formado por um conjunto de cinco polipéptidos. Quando o TCR unido ao CD3 se combina com 
o antigénio, o CD3 envia sinais de activação para o citoplasma, resultando esse sinal na 
fosforilação, pelo GTP (guanosina trifosfato). O complexo TCR: CD3 activado, faz com que o 
GTP transfira um radical fosfato para os aminoácidos tirosina dos polipéptidos do CD3 que, 
estando fosforilados vão activar o enzima fosfolipase C. Este enzima hidroliza o PIP2 (4,5-
bifosfato de fosfaditil-inositol) em IP3 (trifosfato de inositol) e DAG (diacil glicerol). O IP3 
estimula a libertação do cálcio das reservas intracitoplasmáticas para o citoplasma. O Ca2+, 
agora livre no citoplasma, vai activar vários enzimas quinases, que retiram um fosfato ao ATP, 
colocando-o em proteínas, que se deslocam ao núcleo do linfócito e aí activam a transcrição 
 
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do RNA mensageiro para a síntese de interleucinas, como a IL-2. O DAG activa a proteína 
fosfoquinase C que, em presença de cálcio livre, fica activada. A fosfoquinase C (PKC) faz 
fosforilação de proteínas como o IP3, proteínas essas que, ao se dirigirem ao núcleo, 
estimulam a transcrição de genes. Este enzima faz, também, a fosforilação de proteínas de 
libertação das vesículas que vão libertar as interleucinas para o meio externo, que, por sua vez, 
vão estimular a resposta imunitária celular ou humoral. Todo este mecanismo que causa a 
activação de genes vindo da interacção TCR-CD3-epitopo é designado de primeiro sinal (1 , 3 , 
4 e 5 ). 
 
Quando o complexo TCR:CD3 é activado pelo antigénio estimula a transcrição do gene do 
receptor de interleucina 2 e a expressão desse receptor na superfície da célula 
 
A diversidade observada na resposta imunitária mediada por linfócitos T advém da diversidade 
existente no arranjo dos genes de TCR (1 e 3 ), arranjo esse bastante semelhante ao dos genes 
das cadeias pesadas das imunoglobinas. A diversificação dos genes do TCR ocorre por 
recombinação dos segmentos V(D)J com pequenas variações para cada locus. 
A maioria dos timócitos, cerca de 99%, diferencia-se em células TCR-αβ e apenas 1% dos 
linfócitos tímicos maduros expressam o TCR-γδ. 
 
 
6. Como atuam os linfócitos T na resposta imunitária? (Departamento de Biologia Imunologia 
A Diversidade de Linfócitos T e a sua Importância na Resposta Imunitária Celular Específica) (6ºEd 
Abbas) 
Para o TCR ficar exposto na superfície da célula, é necessária a presença do CD3, que é 
formado por um conjunto de cinco polipéptidos. Quando o TCR unido ao CD3 se combina com 
o antigénio, o CD3 envia sinais de activação para o citoplasma, resultando esse sinal na 
fosforilação, pelo GTP (guanosina trifosfato). O complexo TCR: CD3 activado, faz com que o 
GTP transfira um radical fosfato para os aminoácidos tirosina dos polipéptidos do CD3 que, 
estando fosforilados vão activar o enzima fosfolipase C. Este enzima hidroliza o PIP2 (4,5-
bifosfato de fosfaditil-inositol) em IP3 (trifosfato de inositol) e DAG (diacil glicerol). O IP3 
estimula a libertação do cálcio das reservas intracitoplasmáticas para o citoplasma. O Ca2+, 
agora livre no citoplasma, vai activar vários enzimas quinases(provocam a fosforilação), que 
retiram um fosfato ao ATP, colocando-o em proteínas, que se deslocam ao núcleo do linfócito 
e aí activam a transcrição do RNA mensageiro para a síntese de interleucinas, como a IL-2. O 
DAG activa a proteína fosfoquinase C que, em presença de cálcio livre, fica activada. A 
fosfoquinase C (PKC) faz fosforilaçãode proteínas como o IP3, proteínas essas que, ao se 
dirigirem ao núcleo, estimulam a transcrição de genes. Este enzima faz, também, a fosforilação 
de proteínas de libertação das vesículas que vão libertar as interleucinas para o meio externo, 
que, por sua vez, vão estimular a resposta imunitária celular ou humoral. Todo este 
mecanismo que causa a activação de genes vindo da interacção TCR-CD3-epitopo é designado 
de primeiro sinal (1 , 3 , 4 e 5 ). A IL-1 é um co-estimulador, que estimula um segundo sinal 
mensageiro intracelular que é indispensável para a activação dos LTh. Esse sinal, ainda não 
esclarecido quanto à sua natureza, resulta na activação da transcrição de genes para 
citoquinas (como, por exemplo, a IL-2). Ou seja, o linfócito necessita de dois sinais para ser 
 
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activado, o primeiro vindo da interacção TCR:CD3-antigénio e o segundo do coestimulador IL-1 
(Abbas & Lichtman, 2003, 2 e 4 ). 
A IL-2 formada é uma substância autócrina, que age sobre o próprio LTh que a produziu 
aquando libertada também age nos LTc. É chamada de factor de proliferação, uma vez que 
estimula a mitose. Quando o complexo TCR:CD3 é activado pelo antigénio estimula a 
transcrição do gene do receptor de interleucina 2 e a expressão desse receptor na superfície 
da célula. Quando a IL-2 se liga a esse receptor ocorre a activação de vários mensageiros 
intracelulares (desconhecidos) que levam a uma maior síntese de DNA (replicação do DNA), 
propiciando um aumento da mitose (fig. 12) (Roitt et al., 2001, 3 e 4 ). 
 
 
Deste modo, quando os linfócitos entram em contacto com a IL-2, ocorre a expansão clonal, ou 
seja, uma proliferação de linfócitos T específicos que provêm de um só LTh que o produziu 
(clone), e uma expansão dos linfócitos Tc para a resposta imunitária celular (fig. 13) (Abbas & 
Lichtman, 2003, 1 e 4 ). 
 
 
Como já foi referido, o gene para a IL-2 é activado para a transcrição sob o estímulo de 
proteínas fosforiladas no citoplasma, sendo que, a ciclosporina é um imunossupressor que 
inibe esta activação, inibindo a produção de IL-2 e, indirectamente, a proliferação dos LTh e 
 
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principalmente dos LTc. Deste modo, inibe-se a resposta imunitária celular, uma vez que, os 
LTc são os linfócitos capazes de lisar corpos estranhos ou células infectadas por vírus (fig. 14) 
(1 e 4 ). 
 
Ativação dos Linfócitos T 
Início: Micro organismos e antígenos que atravessam a barreira epitelial são fagocitados ou 
reconhecidos pelas células dendríticas imaturas. As células dendríticas que reconhecem os 
micro organismos (via receptores de reconhecimento de PAMP’s, como TLR, NOD e etc) 
iniciam o processo de amadurecimento e migração para o linfonodo regional (zona LT). No 
linfonodo, as DC’s (também chamada de APC) apresentam os antígenos aos linfócitos T via 
MHC (do tipo I ou II), fornecendo o 1º sinal para ativação dos linfócitos T. 
As APC’s devidamente ativadas, também expressam moléculas co-estimulatórias (como B7-1, 
B7-2 e CD58) que fornecem o 2º sinal para ativação e proliferação dos LT, além de secretarem 
citocinas (3º sinal), que ajudam a determinar o perfil de LT efetor gerados após a ativação. 
Ativação LTCD4+: 
No linfonodo, as APC’s apresentam antígenos proteicos que foram endocitados, associados ao 
MHC-II para linfócitos T naives, formando uma sinapse imunológica, fornecendo o 1º sinal para 
ativação do LT. As APC’s que foram devidamente ativadas, após reconhecimento do antígeno 
(via receptores de PAMP’s, como os TLR’s, scavengers, lectinas) também expressam moléculas 
co-estimulatórias (como B7-1, B7-2 e CD58) que seligam aos LT (via CD28 e CD2) e fornecem o 
2º sinal necessário para ativação do LT, além disso, as APC's secretarem citocinas (3º sinal, Ex. 
IL-12) que irá determinar o perfil de diferenciação da célula LTCD4+ para célula T efetora. Na 
sinapse imunológica realizada entre APC e o LT também são expressos moléculas de adesão 
(Ex. moléculas LFA-1, que está presente no LT e se liga à molécula ICAM-1 presente na APC, 
interações entre integrinas e moléculas SLAM-SLAML) que ajudam na sinalização eficaz e 
prolongada para promover devidamente a ativação do LT. Inicialmente, o reconhecimento 
antigênico pelo LTCD4+ estimula a produção de IL-2, que promove a expansão clonal e 
específica daquelas células que foram ativadas. Os Linfócitos TCD4+ efetores expressam 
moléculas na superfície (Ex. CD40) e liberam citocinas (Ex.INFγ ou IL-4) que exercem uma série 
de efeitos biológicos em outras células do sistema imune, como no caso do linfócito 
B(ativando a produção de anticorpos, a mudança de classe de Ig e de afinidade),macrófagos 
(aumentando a produção de moléculas microbicidas que levam amorte de patógenos 
fagocitados) e células dendríticas (melhorando a apresentação de antígenos, amplificando o 
perfil de resposta). Ao final da ativação, também são gerados LT de memória que participam 
da vigilância imunológica contra futuras infecções com o mesmo patógeno. 
Ativação LTCD8 + 
As respostas via LTCD8+são desencadeados por antígenos proteicos citozoicos que são 
apresentados via MHC-I aos LTCD8+ naives, juntamente com moléculas co-estimulatórias e 
geralmente acompanhadas por sinais liberados por linfócitos T auxiliares ativados. O auxilio do 
LTCD4+ efetor na ativação de LTCD8+ é necessário por que em infecções virais latentes e 
tumores, as reações de ativação do sistema imune inato são fracas, sendo necessário que o 
LTCD4+ efetor secrete citocinas que auxiliam na diferenciação da célula CD8+ para LT 
citotóxicos, além de estimular APC’s (viaCD40) tornando-as mais eficazes na apresentação de 
 
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antígenos aos linfócitosCD8+ A expansão clonal dos LTCD8+ ativados é estimulada pela 
produção de IL-12/IL-15/IL-7 e sua diferenciação em CTL’s (células citotóxicas) envolve a 
síntese de grânulos citoplasmáticos (como as granzimas e perforinas). 
 
 As CTL’s são capazes de interagir com células infectadas via MHC-I, formando uma sinapse 
onde são secretados grânulos que levam a morte da célula-alvoinfectada. Estas células 
também representam uma fonte de citocinas (principalmente IFNγ e TNF) que estimulam a 
inflamação e a ativação de fagócitos.