Morte Celular por Apoptose

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Morte Celular por Apoptose
Introdução
Apoptose, ou morte celular programada, é um processo essencial para a manutenção do desenvolvimento dos seres vivos, sendo importante para eliminar células defeituosas. Durante a apoptose, a célula sofre alterações morfológicas. Tais alterações incluem a retração da célula, perda de aderência com a matriz extracelular e células vizinhas, condensação da cromatina e formação dos corpos apoptóticos. Muitas são as células envolvidas no controle das vias de ativação da apoptose. Dentre elas, as proteínas antiapoptóticas e pró-apoptóticas, além das caspases. Esse fenômeno biológico além de desempenhar um papel importante no controle de diversos processos vitais, está associado a várias doenças como o câncer.
Desenvolvimento
Causas da Apoptose
Apoptose por Estímulos Fisiológicos
A apoptose é um mecanismo útil para manter o equilíbrio interno dos organismos multicelulares e pode ocorrer fisiologicamente em humanos em alguns casos, como:
No desenvolvimento embrionário, várias estruturas do feto (como o ducto tireoglosso e a notocorda) sofrem involução ao longo do período gestacional. Esta involução deve-se à morte programada das células que compõem estas estruturas[3].
Em casos de corte no suprimento de hormônios estimulatórios. Ocorre fisiologicamente durante a menopausa, período no qual os tecidos endometrial e mamário sofrem atrofia devido à queda nos níveis séricos dos hormônios sexuais femininos. Caso o estímulo hormonal não seja retomado, a atrofia não será reversível e as células destes tecidos entrarão em apoptose[4].
Renovação de células lábeis localizadas em tecidos cujas células se renovam constantemente. Este é o caso do epitélio que reveste a pele. As células basais multiplicam-se constantemente com o objetivo de substituir as células envelhecidas que estão nos extratos apicais do tecido. As células mais velhas, por sua vez, sofrem apoptose para que o número celular no tecido continue constante
Apoptose estimulada pelo linfócito T citotóxico. Nestes casos a apoptose ocorre quando uma célula do organismo é infectada por um vírus e passa a apresentar antígenos dele em sua membrana (via complexo de histocompatibilidade tipo 1, ou MHC-1). As células T citotóxicas reconhecerão este antígeno e induzirão a apoptose na célula infectada, sendo este processo muito importante na eliminação de vírus do organismo e também na geração de sintomas em várias patologias
Após uma resposta imunológica do indivíduo a um agente biológico, é preciso que haja eliminação da superpopulação de leucócitos que foram usados na defesa do organismo. O mecanismo para essa eliminação é a apoptose.
Nas células fibrosas que darão origem ao cristalino. Essas células sofrerão apoptose nuclear (apenas o núcleo é destruído), enquanto o citoplasma permanece intacto[3].
Apoptose por Causas Patológicas
Indução à apoptose por lesão do material genético celular, que pode ser causada por estímulos radioativos, químicos ou virais. Quando a lesão causada ao DNA é maior que a capacidade da célula de revertê-la, é mais seguro para o organismo que o programa de morte celular seja ativado, já que a multiplicação de uma célula mutante pode dar origem a neoplasias.
Lesão por isquemia ou hipóxia moderadas podem levar as células de determinado tecido, tanto à necrose, quanto à apoptose. Muitos estímulos à morte celular por necrose também desencadeiam morte celular por apoptose.
Funções da Apoptose
A apoptose é responsável, por exemplo, por delinear nosso desenho anatômico durante o desenvolvimento intrauterino. Especialmente nesse caso é interessante o fato de não haver resposta inflamatória, pois como o corpo da mãe está trabalhando sob condições de imunossupressão – a fim de não expulsar o corpo estranho que se instalou no endométrio –, gerar a ação do sistema imune para responder a fatores pró-inflamatórios poderia acarretar em perda do embrião ou feto.
O tamanho de órgãos também pode ser assim controlado. O equilíbrio entre a taxa de divisão celular e a de apoptose atuam de maneira bastante precisa nesses casos, como quando a ingestão de uma droga promove divisão celular e o fígado aumentado retorna ao seu tamanho original por apoptose, fato já observado em ratos. Ela também ocorre frequentemente na medula óssea humana em que é necessário manter um estoque de células prontas para serem utilizadas a qualquer momento, fato esse que acontece, a saber, com os neutrófilos. Também está relacionada à destruição do endométrio durante a menstruação e à degradação das criptas nas células do epitélio intestinal.
A apoptose também pode ocorrer quando há identificação de organelas que não estejam funcionando de forma adequada. A célula optará em realizar apoptose para eliminar problemas de acordo com sua extensão e gravidade, já que, em alguns contextos, é possível que uma autofagia específica resolva a situação. Um caso clássico está relacionado ao fato de surgirem mutações desfavoráveis no material genético que podem culminar em câncer.
Nesse contexto, dentre vários mecanismos, pode haver o envio de sinalização para o citoplasma a partir do gene p53, o qual participa do controle da divisão celular. Assim, uma molécula inativa a proteína Bcl2, que está situada e ativa na membrana das mitocôndrias, dando início à indução de apoptose por meio da via intrínseca.
Durante o desenvolvimento, a apoptose pode realizar algumas funções básicas, como: esculpir e eliminar estruturas, regular a quantidade de células e eliminar células defeituosas[
O processo de apoptose é biologicamente fundamental em vários sentidos. É ele que determina, entre outros fatores, o tamanho dos tecidos e órgãos e remove células envelhecidas ou alteradas, dando lugar a células jovens e sadias. É importante na remoção de células que se tornam supérfluas durante a embriogênese e o crescimento e na involução natural de tecidos hormônio-dependentes, quando esses hormônios escasseiam, como ocorre ao longo da idade com a próstata, a glândula mamária e o útero ou na involução ovariana que ocorre em determinada fase de cada ciclo menstrual.
Mecanismos da Apoptose
A apoptose pode ocorrer por duas vias, Intrínseca e Extrínseca.
A via Intrínseca ou Mitocondrial ocorre quando da retirada de fatores de crescimento ou de hormônios, ou quando acontece lesão ao DNA por radiação, toxinas ou radicais livres. Ela é regulada por membros da família Bcl-2, ativando moléculas pró-apoptóticas, como o citocromo c. Além disso, há a participação do gene supressor p53. Tudo isso culmina na ativação de caspases iniciadoras e efetoras, levando às alterações celulares e à morte.
A via Extrínseca acontece por meio da interação receptor-ligante, como por exemplo o Faz e o receptor de TNF. Isso ativará uma cascata de proteínas adaptadoras, que também culminará na ativação das caspases.
A apoptose pode acontecer após a privação de fatores de crescimento; mediada por danos ao DNA; induzida pela família de receptores do Fator de Necrose Tumoral (TNF) ou mediada pelo linfócito T citotóxico.
Possíveis Aplicações
A apoptose possui potencial uso terapêutico, pois sua modulação pode ser utilizada para tratamento de doenças. Diversos estudos nesse sentido buscam alternativas para atuar em problemas como o câncer, usando também outras ferramentas biológicas como micro-RNAs. No estudo “Role of micro-RNAs in drug resistance of multiple myeloma”, há uma série de observações que embasam essa aplicação. Neste contexto, os Micro-RNA´s mais estudados são: miR-137/197, miR-21 e miR-221/222. Acredita-se que eles estejam relacionados com uma modulação negativa da sensibilidade às drogas pelas células de mieloma múltiplo.
Micro-RNA´s (miRNAs) são pequenas moléculas de RNA não codificantes que têm papel na regulação pós-transcricional de alguns genes humanos, como oncogenes e supressores de tumor (essa regulação pode ter caráter positivo ou negativo). Eles também podem regular a resposta de células tumorais a drogas através da modulação dos processos de apoptose,anti-apoptose ou de vias proliferativas. Contudo, o estudo destas modulações é desafiador, visto que o processo de resistência ao tratamento é bastante complicado, somando-se ao fato de que alguns miRNAs tem a capacidade de atingir, pelo menos, 200 genes diferentes.
Necrose
Introdução
Necrose é o estado de morte de um tecido ou parte dele em um organismo vivo. A necrose é uma morte de um grupo de células, ocorrendo a perda da permeabilidade, possui resposta inflamatória, células ficam tumeficadas. A necrose é sempre um processo patológico e desordenado de morte celular (diferente da apoptose) causado por fatores que levam à lesão celular irreversível e consequente morte celular. Alguns exemplos destes fatores são hipóxia/isquemia, agentes químicos tóxicos ou agentes biológicos que causem dano direto ou desencadeiem resposta imunológica danosa, como fungos, bactérias e vírus. A necrose pode ser diferenciada em vários tipos, e cada um está associado a determinado tipo de agente lesivo e determinadas características teciduais após a necrose.
Necrose na perna.
Necrose causada pela peste bubônica.
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Desenvolvimento
Necrose de coagulação ou isquêmica
 Isquemia
Este tipo de necrose é visto quando há uma isquemia ou hipóxia em qualquer tecido (exceto o tecido cerebral, que neste caso desenvolverá uma necrose de liquefação - por ser rico em lipídios, que não sofrem coagulação). A necrose de coagulação é determinada pela desnaturação da maioria das proteínas celulares (inclusive as autolíticas) devido à queda acentuada no pH celular durante o processo de lesão por hipóxia ou isquemia. Com isso o citoplasma celular se torna bastante eosinofílico e como a maioria das enzimas autolíticas foram desnaturadas a célula não é destruída e a arquitetura tecidual é mantida por alguns dias até digestão e remoção do tecido necrótico por leucócitos.
Outra grande característica da necrose de coagulação é a perda do contorno nuclear das células (cariólise, ou perda de basofilia nuclear) devido á quebra inespecífica do DNA (provavelmente pela ação de uma DNase lisosssômica). Pode haver também no mesmo tecido necrótico células com núcleo muito condensado e basofílico (núcleo picnótico) ou células com núcleo picnótico e fragmentado (cariorréxis).
Características visíveis ao microscópio óptico
Manutenção da arquitetura geral do tecido.
Perda da nitidez dos elementos nucleares das células.
Algumas células apresentando núcleo picnótico, ou seja núcleos extremamente condensados e fortemente corados por hematoxilina (fortemente basófilos).
Alguns núcleos picnóticos fragmentados, tomando um aspecto granular, fenômeno chamado de cariorréxis.
Necrose de liquefação
Necrose associada à infecção por agentes biológicos (principalmente bactérias) a um tecido, ou no caso específico da lesão por isquemia ou hipóxia no tecido cerebral (fenômeno ainda não muito bem compreendido).
Em tecidos infectados, forma-se um processo inflamatório devido ao recrutamento de leucócitos para neutralizar os micro-organismos. Neste caso pode haver lesão e morte celular mediada por toxinas bacterianas ou fúngicas ou então devido ao processo inflamatório, e como o tecido inflamado é rico em leucócitos as células mortas são rapidamente fagocitadas e digeridas. Em todo caso a digestão do tecido necrótico resultará na formação de uma massa residual amorfa, composta por pus caso a necrose seja resultado de uma infecção aguda e haja presença de leucócitos mortos.
Achados à microscopia óptica
Completa destruição da arquitetura tecidual.
Transformação do tecido em uma massa amorfa (daí o termo liquefação).
Necrose de tecidos pós cirurgias
Necroses de tecidos podem acontecer após procedimentos cirúrgicos. Apesar de rara a ocorrência, é possível que a ausência de suprimento sanguíneo possa acontecer por motivos iatrogênicos ou por condição clínica da paciente e próprias do procedimento, como edemas, falta de cuidados do paciente, não aderência ao tratamento, hematomas, infecções entre outras.
Quando a necrose está relacionada ao ato iatrogênico, ela acontece até 12 horas após o procedimento, pois a vascularização do tecido é interrompida devido a lesão iatrogênica do vaso, não suprindo o tecido desejado. Após esse período de 12 horas, as necroses estão relacionadas a condição clinica do paciente, podendo estar relacionadas aos itens citados acima como edemas comprimindo vasos sanguíneos, infecções, hematomas, ausência de aderência ao tratamento proposto.
Ressaltando que procedimentos acima de secundários (a partir da 2º cirurgia) há chances de potencialização do índice de risco de necrose.
Exemplos: traumas diversos, cirurgias ortopédicas com retalhos musculares, cirurgias gástricas com anastomoses, cirurgias plásticas, bypasses vasculares, dentre outras.
Necrose caseosa
É uma forma bastante distinta de necrose de coagulação. Macroscopicamente o tecido se torna esbranquiçado, granuloso, amolecido, com aspecto de queijo friável. Esta necrose é encontrada em tecidos infectados com o bacilo da tuberculose, e sua formação é fortemente mediada pelo sistema imune do indivíduo, que participa da formação de granulomas no tecido infectado.
Achados ao microscópio óptico
Perda da arquitetura tecidual
O tecido exibe uma massa amorfa composta predominantemente por proteínas (caseína - desnaturação proteica), e também formações granulomatosas de massas proteicas amorfas cercadas por uma borda inflamatória.
Necrose fibrinoide
O tecido necrótico adquire um aspecto hialino (róseo e vítreo), acidofílico, semelhante a fibrina. Ocorre em pequenas artérias (portanto, maiores que arteríolas) em duas situações básicas: em algumas doenças autoimunes e na hipertensão arterial maligna.
Necrose gangrenosa
A gangrena na verdade não é um tipo específico de necrose, contudo ela é utilizada na prática clínica para descrever um tipo de necrose de coagulação que acomete principalmente extremidade de membros que perderam o suprimento sanguíneo. Quando isso está associado a uma infecção por micro-organismos (principalmente bactérias) a necrose de coagulação é modificada pela "liquefação" produzida pelas bactérias, o que torna a gangrena "úmida".
Necrose gordurosa
É um tipo especial de necrose que ocorre quando há o extravasamento de enzimas lipolíticas para o tecido adiposo, o que leva à digestão (liquefação) da membrana de adipócitos e quebra das ligações estéricas dos triglicérides, liberando assim ácidos graxos livres. Estes ácidos graxos se combinam com íons Ca++ (reação de saponificação) e formam áreas esbranquiçadas no tecido adiposo. Esta necrose é vista em casos de pancreatite aguda nos quais as lipases ativadas extravasam os ácinos pancreáticos e caem no parênquima pancreático e na cavidade peritoneal.
Achados histológicos
Necrose de adipócitos.
Depósitos basofílicos de Ca++ cercados por uma reação inflamatória.
Calcificação distrófica
O fenômeno da Calcificação distrófica na necrose está associado a lentidão na digestão dos restos celulares do foco necrótico, o que atrai sais de Ca++.
Tratamento das necroses
 Curativos diários; 
 Debridamento químico ou cirúrgico a critério médico; 
 Câmara hiperbárica (indicado a todos os casos); 
 Enxertia cirúrgica das parte acometidas
Conclusão
Prognóstico da doença
Finalmente, o prognóstico vai depender de vários factores têm de ser considerados, na verdade, as causas que conduziram à morte do tecido, a velocidade em tomar o cuidado adequado, a severidade da condição e tipo de necrose presente, bem como a idade e de saúde geral do paciente. De um modo geral, quando está presente de necrose a condição é bastante mau, pelos quais se deve actuar o mais rapidamente possível para evitar consequências, tais como a amputação da parte afectada e morte.