Aula 5 - Nanopartículas

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Novas Tecnologias Farmacêuticas: 
 
I- Micro e Nanoencapsulação de 
fármacos 
 
 
 
Video INCT- Nanotecnologia 
 Nanociência e Nanotecnologia 
Área emergente da ciência relativa ao estudo de 
sistemas que possuem dimensões MUITO pequenas 
O termo “nano” 10 –9 ou 
nanômetro corresponde à 
um bilionésimo de um 
metro. 
1 mm dividido por 1.000= 1 μm 
1 mm dividido por 1.000.000= 1 nm 
1 nm = 10-9 m 
NANO (anão) 
10-2 m 
= cm 10-3 m= mm 
10-6 m= µm 
10-7 – 10-10 m 
1- DEFINIÇÕES 
Nanociência= Conhecimento e estudo dos fenômenos, manipulação e 
propriedades dos materiais em nanoescala, onde as propriedades diferem 
significativamente daqueles em escala maior. 
 
Nanotecnologia = desenho, a caracterização, produção e aplicações das 
estruturas, equipamentos e sistemas pelo controle da forma e tamanho em 
escala nanométrica. 
 
 
 
Compreende os materiais e sistemas (produto) cujas estruturas e componentes 
exibem propriedades e fenômenos físicos, químicos e biológicos novos e 
modificados devido á escala nanométrica. 
NANOCIÊNCIA X NANOTECNOLOGIA 1- DEFINIÇÕES 
NANO X MACRO 
Abaixo de 100 nm as propriedades físicas e químicas mudam 
 Aumento da área superficial = maior reatividade, maior penetração em 
células 
 Novas propriedades óticas, elétricas e magnéticas 
1- DEFINIÇÕES 
Uses of Nanotechnology in Environmental Technology in Hessen -Innovation potentials for companies -www.hessen-nanotech.de 
 
NANOBIOTECNOLOGIA 
• A nanobiotecnologia = fusão da biotecnologia e a nanotecnologia. 
Aplicação da nanotecnologia nas ciências da vida. 
• Aplicação da nanotecnologia em: pesquisa biológica, descoberta de drogas 
e sua comercialização, ferramentas de diagnóstico, remédios ou novos 
biomateriais. 
 
• Áreas importantes da nanobiotecnologia: 
 
nanomedicina (biologia molecular e genética), 
física-médica (diagnóstico), 
desenvolvimento de nanofármacos (fármacos encapsulados) 
 nanocosmecêutica (cosméticos com efeitos farmacológicos consideráveis). 
1- DEFINIÇÕES 
NanoBioTecnologia 
 
• Encapsulamento de ativos (drug delivery) 
 
• Biosensores 
 
• Máquinas e dispositivos Moleculares 
 
• Implantes médicos 
 
•Engenharia de tecidos 
 
•Descoberta de novos medicamentos 
 
1- DEFINIÇÕES 
Nanoencapsulação 
X 
Ciências Farmacêuticas= 
 
Novos sistemas 
de liberação 
Micro/ Nanoencapsulação 
•Nanomedicina (National Institute of Health nos 
Estados Unidos) 
 
 
 
 
A aplicação da nanotecnologia para o tratamento, 
diagnóstico, monitoramento e controle de 
sistemas biológicos. 
1- DEFINIÇÕES 
NANOBIOTECNOLOGIA É MULTIDISCIPLINAR 
Nanotecnologia Nanobiotecnologia 
Medicina 
Engenharias 
Informática Ciências 
dos 
Materiais 
Biologia 
Química 
Física 
1- DEFINIÇÕES 
Farmácia 
“MAGIC BULLET” 
(Paul Ehrlich) 
O ATIVO É LOCALIZADO DE 
FORMA PRECISA NO ALVO E NO 
EXATO LOCAL DA AÇÃO 
OS ATIVOS ESTÃO LONGE 
DESTE DESENHO 
NANOTECNOLOGIA 
1- DEFINIÇÕES 
INTRODUÇÃO 
• Microcápsula surgiu da idealização do modelo 
celular . 
O conceito de microencapsulação surgiu da idealização do modelo celular. 
 
MICRO e NANOPARTÍCULAS 
 
Micro e nanopartículas: 
Micro/ Nanoencapsulação 
definido de acordo com o tamanho 
Nanopartículas 
: ≺ 1 µm 
 
 1m 
Micropartículas 
1 A 999 µm 
 
Macro: › 999 µm 
1 μm 1000 μm 
 MICRO OU NANO ENCAPSULAÇÃO 
 
• Formação de fino revestimento (gelatina ou 
polímeros sintéticos: 
 
• Álcool polivinílico ou cloreto de polivinil) 2 a 20%, 
em torno da substância encapsulada. 
 
 
 
• Sólidos, líquidos ou gases encapsulados em 
partículas microscópicas (1 a 1000 µm). 
 
 
 
DEFINIÇÕES 
Nanopartículas 
Micropartículas 
POLÍMEROS: BIOCOMPATÍVEIS E 
BIODEGRADÁVEIS 
NATURAIS 
carboidratos 
Goma arábica, 
Agar, 
alginato de sódio, 
colágeno, 
gelatina, 
quitosano, 
albuminas, pectina 
SEMI-SINTÉTICOS 
 
Derivados de ácidos graxos 
 
Estearato glicerila e 
Ácido esteárico 
SINTÉTICOS 
Poliésteres 
Poli ácido lático (PLA) 
Poli ácido glicólico (PLG) 
Poli ácidos lático-coglicólico 
(PLGA) 
- Sintéticos: 
• Não apresentam a maioria dos problemas associados 
aos polímeros de origem natural 
• Exs.: poliamidas, poliaminoácidos, 
polialquilcianoacrilatos, poliésteres, poliortoésteres, 
poliuretanos e poliacrilamidas 
• Destaque para os poliésteres de cadeia alifática: PLA, 
PGA, PLGA, policoprolactona. 
• Desvantagem: alto custo 
(Micro/Nano) Cápsulas x Micro/Nano (Esferas) 
MicrocápsulaMicrocápsula MicroesferaMicroesfera
MICROESFERA 
Ativo no núcleo oleoso ou na 
parede polimérica: 
 
SISTEMA RESERVATÓRIO 
Ativo incluso em uma 
matriz sólida de polímero 
 
SISTEMA MONOLÍTICO 
MICROCÁPSULA 
APLICAÇÃO DA MICRO E NANO ENCAPSULAÇÃO 
Cristais irregulares do 
fármaco: difícil compressão e 
absorção irregular 
“Cristais esféricos” produzidos 
por cristalização e 
encapsulação simultâneas. 
1- Modificação forma, volume da substância encapsulada 
Profa Dra Maria Bernadete Pierre- Farmacotécnica UFRJ- 
 
> fluidez-----Fácil compressão 
APLICAÇÕES DA MICRO/NANO ENCAPSULAÇÃO 
 
 MEDICAMENTOS: 
 
 
1. Mascarar o sabor e odor desagradável; 
 
2. Alteração da solubilidade do fármaco; 
 
3. Aumento estabilidade fármaco (protege da luz, umidade, oxigênio) 
 
4. Proteção de ativos higroscópicos (vitaminas: riboflavina, niacina) 
 
Profa Dra Maria Bernadete Pierre- Farmacotécnica UFRJ- 
A) Modificar a liberação 
 
Mantendo níveis terapêuticos ótimos com o mínimo de flutuação (concentração 
constante) 
 Tempo prolongado 
 
 
 
DIMINUI EFEITOS COLATERAIS 
REDUÇÃO DOSES (MENOR TOXICIDADE) 
LIBERAÇÃO LENTA E PROLONGADA 
 
 
 
 
COMODIDADE AO PACIENTE E ACEITABILIDADE 
 
 
 
 
 
2- VANTAGENS DAS MICRO/NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS 
EXEMPLO: 
Injetáveis de liberação 
lenta (anticoncepcionais). 
Dose tóxica 
Dose efetiva 
Tempo 
C 
O 
N 
V 
E 
N 
C 
I 
O 
N 
A 
L 
istemas de Liberação s 
 (
m
g
/
m
l)
 
Tempo (horas) 
Dose tóxica 
Dose efetiva 
C 
O 
N 
T 
R 
O 
L 
A 
D 
A 
istemas de Liberação s 
APLICAÇÕES DA MICRO/NANO ENCAPSULAÇÃO 
 
5. LIBERAÇÃO RETARDADA DE FÁRMACOS 
 
 
Encasulante (formador de membrana) que dissolve só pH alcalino, resistente 
em meio ácido: 
 
libera no intestino e reduz efeitos nocivos de fármacos agressivos para 
estômago. AAS: revestimento etilcelulose. 
 
 
Profa Dra Maria Bernadete Pierre- Farmacotécnica UFRJ- 
Dose tóxica 
Dose efetiva 
Tempo 
R 
E 
T 
A 
R 
D 
A 
D 
A 
istemas de Liberação s 
B- Ação retardada 
1- CONCEITOS 
Revestimento do SL é solúvel apenas no intestino, onde o fármaco 
é liberado, passando intacto pelo estômago. 
6- Direcionamento (“targeting” ou vetorização) de fármacos (Quimioterapia 
Câncer) 
 Possibilidade de direcionamento a alvos específicos (sítio especificidade) 
 
•ATIVO: 
 
Direcionamento de drogas é crucial na quimioterapia, onde um sistema de 
liberação da droga pode atingir somente o tumor maligno enquanto protege 
as células saudáveis da distribuição de quimioterápicos no organismo e seus 
efeitos nocivos. 
 
VETORIZAÇÃO ATIVA DE FÁRMACOS PELA CONJUGAÇÃO DE SNE COM LIGANTES 
(anticorposespecificos ou aminoácidos, lipídeos, peptídeos ou cadeias de 
pequenas moléculas como espaçador) para controlar o local e a duração em 
que a droga
é liberada. 
 
 
APLICAÇÕES FARMACÊUTICAS 
Após administração IV: 
Opsonização pelas proteínas do plasma (opsoninas= Imunoglobulinas IGG e IGM) 
levando ao reconhecimento pelas células do SRE (macrófagos do baço e fígado). 
 
Ex: alvo: parasita macrógafo (Leishmaniose) ou tumores baço e fígado 
DIRECIONAMENTO: “VETORIZAÇÃO OU TARGETING” 
 
7. PASSIVO: 
Journal of Controlled Release 
Volume 96, Issue 3, 18 May 2004, Pages 497–507 
MICROSCOPIA CONFOCAL DE 
FLUORESCÊNCIA: Np (verde fluorescentes) 
opsonizadas pelos macrófagos 
Ampliada 7500 vezes mostra as bolsas (vacúolos) formados pelo 
protozoário L. amazonensis (vermelho), agente causador da 
leishmaniose cutânea, dentro de macrófago 
 
http://revistapesquisa.fapesp.br/2013/10/03/um-parasita-
camuflado/ 
8- SNE “PEGUILADOS” (Stealth) 
 
• Para reduzir a captura pelo SRE e aumentar a 
concentração no sangue: 
• polímeros anfifílicos 
(Peguilação/Stealth/Furtivos) 
• Ex: PEO (polioxietileno ou PEG)= aumenta t 1/2 
 Formam uma capa na superfície dos SNE 
evitando a sua captação pelo RES (Baixa 
opsonização) 
 Conseqüência: aumenta meia-vida (t ½) de 
circulação  distribuição aumentada no 
organismo (maior % no sangue em relação ao 
fármaco livre). 
 Isto aumenta probabilidade de saída do plasma 
pelas fendas das paredes dos vasos e de 
deposito em áreas alvo. 
APLICAÇÕES FARMACÊUTICAS 
A= matriz contendo o fármaco 
B= cadeias de PEO 
A 
B 
As nanopartículas não 
revestidos com PEG são 
facilmente reconhecidas pelas 
células do sistema imunológico 
(fagócitos e monócitos), 
resultando na eliminação do 
anterior para o fígado e baço. 
Nanopartículas de superfície 
revestida com PEG são 
capazes de escapar do sistema 
retículo-endotelial (RES), 
atrasando assim a eliminação 
pelo fígado e baço. 
OUTRAS ÁREAS: 
ALIMENTOS: Aumentar o tempo de vida útil de um, composto volátil (essências: aromas, 
extratos, temperos, etc). Adição de minerais altera o sabor (farinha, leite, cereais). 
Microencapsulação mascara sabor e controla a liberação do ativo no TGI. 
 
AGROPECUÁRIA: reduz riscos toxicidade para o homem 
•Pesticidas (herbicidas, inseticidas e parasiticidas) 
• Biopesticidas (microrganismos para infetar praga alvo em plantações, contra lagarta 
soja): Mo encapsulado são protegidos radiação UV--- ingerido pela lagarta--- rompe 
microcapsulas no estômago ----infecta praga alvo (e protege Mo da inativação pela luz 
solar) 
 
COSMETOLOGIA: 
• Aromas para cremes, hidratantes; 
• Produtos antiidade (vitamina C) 
• Material de propaganda de perfumes 
 
 
9- Mantém o efeito do fármaco no tecido alvo: 
 
Devido ao seu pequeno tamanho, as nanoestruturas são capazes de penetrar 
nos tecidos (15 a 250 vezes maior que a de micropartículas na faixa de 10 µm) e 
são captadas pelas células permitindo eficiente liberação de fármacos no local 
de ação. 
• DESVANTAGENS 
• Custo inicial elevado 
• Vários métodos de obtenção. 
• Não existe um processo de microencapsulação 
universal, que possa ser aplicável a qualquer material 
ou produto. 
• Possível toxicidade, 
• Elevado custo de obtenção dos nanossistemas 
comparados com as formulações farmacêuticas 
convencionais. 
MÉTODOS DE OBTENÇÃO 
MICROPARTICULAS 
I- Métodos Mecânicos 
 
II- Métodos Físico-Químicos 
Partículas
Câmara de 
revestimento
Atomizador
Fluxo de ar
Material 
revestidor
Partículas com fármacos são 
mantidas em suspensão
Revestimento por nebulização
Tamanho variado
Espessura do revestimento 
relacionada com tempo de 
exposição
Partículas
Câmara de 
revestimento
Atomizador
Fluxo de ar
Material 
revestidor
Partículas
Câmara de 
revestimento
Atomizador
Fluxo de ar
Material 
revestidor
Partículas com fármacos são 
mantidas em suspensão
Revestimento por nebulização
Tamanho variado
Espessura do revestimento 
relacionada com tempo de 
exposição
 I- MÉTODOS MECÂNICOS 
Revestimento em leito fluidizado 
 MICROPARTÍCULAS 
 I- MÉTODOS MECÂNICOS 
Revestimento em leito fluidizado 
 
• Spray drying 1- Métodos mecânicos: 
• Pode ser usado somente para secagem das micropartículas ou 
• Como método de obtenção das micropartículas 
• Princípio: nebulização de uma dispersão, utilizando-se ar 
comprimido ou nitrogênio, através de uma câmara (torre) e secagem 
frente a uma corrente de ar seco. 
O fármaco (solução ou dispersão) + 
material revestidor 
 
 
atomizados em uma câmara de 
evaporação 
 
 
rápida solidificação da superfície das 
gotículas atomizadas 
 
 
origina as partículas. 
MICROPARTICULAS 
 
• Spray drying 1- Métodos mecânicos: 
 B) Emulsificação e evaporação de solvente 
 POLÍMERO + 
FASE OLEOSA + 
FÁRMACO 
MICROPARTÍCULAS 
EVAPORAÇÃO 
SOLVENTE 
EMULSÃO (O/A) 
FASE AQUOSA 
+ 
TENSOATIVO 
+ 
 II- MÉTODOS QUÍMICOS 
MICROPARTÍCULAS 
FASE AQUOSA: 
•Água destilada 
•Tensoativo (poloxamer) 
Agitação magnética moderada 
FASE ORGÂNICA: 
•Solvente orgânico (acetona, 
metanol, etanol)l 
•Óleo* (nanocápsulas) 
•Polímero 
•Fármaco 
MÉTODO DE NANOPRECIPITAÇÃO (= deslocamento solvente: 
nanoesferas) ou deposição interfacial: nanocápsulas 
Fessi et al. Eur Pat. 0275796 B1 (1987). 
 II- MÉTODOS QUÍMICOS 
Vias de Administração 
• Via Parenteral 
 
– Implantes subcutâneos e musculares 
 
 
– Administração intravenosa (Nanopartículas) 
Profa Dra Maria Bernadete Pierre- Farmacotécnica UFRJ 
 
VIA ORAL 
Peptídeos e proteínas: Np protegem contra a degradação enzimática no TGI pelas enzimas 
digestivas e degradação hidrolítica. 
Polimero Sistema Peptídeo ou proteína 
Poliésteres 
biodegradáveis 
PLGA 
PLA 
 
 
Nanoparticulas 
Nanoesferas 
 
 
Lisozima 
insulina 
Polímeros acrílicos 
Poliacrilamida 
 
Nanocápsulas 
Nanoesferas 
 
Insulina, calcitonina 
Insulina, calcitonina 
VIA TÓPICA (PELE) 
DOENÇAS INFLAMATÓRIAS: 
Cetoprofeno, ibuprofeno (aumenta biodisponibilidade via oral e tópica) 
 
ADMINISTRAÇAO CUTÂNEA: medicamentos e cosméticos 
• Estabilidade do ativo 
• Liberação “target” – Adequada penetração e determinadas camadas da pele (tópico) 
• Liberação sustentada – Liberação do ativo numa velocidade adequada para um local 
específico. 
• Ex: fármacos antiinflamatórios, câncer de pele, psoríase e outras doenças pele, filtros 
solares, etc. 
 
VEÍCULOS PARA NP: GEL , EMULSÕES 
 
NASAL E OFTÁLMICA: prolongamento tempo permanência do fármaco encapsulado-
-- evita eliminação ---redução doses--- diminui freqüência 
 
 
 
Situação atual 
 Estimativa de produção anual de produtos farmacêuticos nano 
tecnológicos industrial excederá 1 trilhão de dólares entre 2010-2015; 
 
 Cerca de 15% dos produtos vendidos apresentarão algum componente 
envolvendo nanotecnologia, requerendo em torno de 2 milhões de 
profissionais especializados; 
 
 Aumento do numero de publicações acadêmicas 
 
 Aumento do número de patentes (menos) 
 
 Investimentos em nanotecnologia em nanotecnologia vem crescendo, 
sendo a maior parcela destes investimentos em nanobiotecnologia (52%). 
DROGA POLÍMERO FORMA DO SL INDICAÇÃO 
TERAPÊUTICA 
Vacina Ácido poli-gama glutâmico Nanopartículas Vacina contra câncer 
Vacina Hidroxiapatita/albumina soro 
bovino 
Nanopartículas Vacina contra câncer 
Paclitaxel Polímero de PEO-PPO-PEO 
peguilado 
Ou 
PLGA 
Nanopartículas Anticâncer 
Doxorrubicina polibutilcianoacrilato Nanopartículas Câncer cerebral 
Rivastigmina Polímeros peguilados Nanopartículas Mal de Alzheiner e de
Parkinson 
Droga protéica copolímeros Nanopartículas Liberação de proteínas 
Celecoxibe Sistema lipídico Careadores 
nanoestruturados 
Antiinflamatório e outras 
condições 
Recentes pesquisas em Nanopartículas como sistemas de liberação 
DROGA POLÍMERO FORMA DO SL INDICAÇÃO 
TERAPÊUTICA 
Estradiol PLGA nanopartículas Hormônio 
Insulina PLGA Nanoesferas Diabetes 
Ainda: 
 
Tuberculose 
 
 
 
Malária 
 
 
 
Doenças do cérebro: 
 
 
Doenças neuro-vegetativas (mal de Parkinson) 
Derrames cerebrais 
Câncer cerebral 
Recentes pesquisas em Nanopartículas como sistemas de liberação 
Rifampicina, 
Isoniazida 
Alginatos Nanopartículas Antituberculostático 
Terapia Genética e vacinas 
 MEDICAMENTOS BASEADOS EM SNE: 
terapia genética 
 
Gendicine® (China) 
 
Rexin-G (Epelus Biotech Corp.,Glendale, CA) 
 
 
Liberação genética: 
Np carregadas com material genético 
(DNA) podem liberar este no local de ação 
e ocasionar expressão genética 
sustentada. 
 
VIDEO NANOTECNOLOGIA 
APLICADA AO CÂNCER 
CLIQUE 
• A inalação de nanopartículas, pode gerar danos aos pulmões. 
 
 
• Aplicação Dérmica: Partículas podem permear a pele e atingir a 
corrente sanguínea se espalhando pelo corpo e podendo atingir até 
o cérebro. 
 
 
• Ingestão: Partículas menores que 300 nm podem atingir o 
sistema linfático e entrar na corrente sanguínea. 
 
RISCOS PARA O HOMEM 
 Qual é a toxicidade destes materiais? 
 
 Através de qual meio estes materiais penetram no ambiente? 
 
Quais são os modos de dispersão destes materiais no ambiente? 
 
Estes materiais são transformados no ambiente? 
DESTINO AMBIENTAL E BIOLÓGICO, 
TRANSPORTE E TRANSFORMAÇÃO 
DE NANOMATERIAIS 
POTENCIAIS RISCOS AMBIENTAIS 
 
International Dialogue on Responsible Research and Development of Nanotechnology . 
 MERIDIAN INSTITUTE, NSF, P.10