Neoplasia e Cancro: Definições e Classificações

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NEOPLASIA 
Definições: 
Neoplasia = crescimento (proliferação) celular anormal 
 
Neoplasia = Tumor 
 
Cancro = Neoplasia (Tumor) Maligno 
Definições: 
“A neoplasm is an abnormal mass of tissue, the growth of which 
exceeds and is uncoordinated with that of the normal tissues and 
persists in the same excessive manner after cessation of the stimuli 
which evoked the change.” 
 
Willis, 1952 
Proliferação celular: crescente, despropositada, autónoma, interfere 
com o hospedeiro 
Classificação, nomenclatura: 
Comportamento 
Benigno versus Maligno 
Crescimento lento rápido 
 
Semelhança com 
O tecido de origem 
(Diferenciação) sim não 
 
Limites definidos indefinidos 
 
Invasão não sim 
 
Metastização não sim 
 
Carcinoma intraducto (tipo cribiforme) 
Carcinoma ductal invasivo pouco diferenciado 
Características dos tumores malignos: 
 
-Crescimento autónomo 
-Indiferenciação (diferentes graus) 
-Invasão dos tecidos 
-Metastização = capacidade de surgirem novos clones tumorais 
 em orgãos distantes 
 
 
O tumor maligno se não for tratado mata o hospedeiro... 
Classificação, nomenclatura: 
Célula de origem (histogénese) 
Células epiteliais 
Tecido conjuntivo 
Orgãos hematopoiéticos e linfoides 
Todos têm o sufixo “-oma”, excepto as leucemias 
Célula epitelial  Carcinoma (maligno); Adenoma (benigno) 
 
Célula do tecido conjuntivo  Sarcoma (maligno); Fibroma (benigno) 
 
Tecido linfoide  Linfoma 
 
Tecido Hematoipoético  Leucemia 
Classificação, nomenclatura: 
Os carcinomas são as neoplasias mais frequentes e podem-se 
ainda subdividir em: 
 
Adenocarcinoma  origem em epitélio glandular 
 ex. adenocarcinoma da próstata 
 adenocarcinoma do estômago 
 
Carcinoma do epitélio de transição  ex. origem na bexiga 
 
Carcinoma pavimento celular  ex. origem no pulmão, 
 no esófago... 
 
 
Oncogénese: 
Displasia 
Carcinoma in situ 
Carcinoma invasivo Com potencial metastático 
Sem potencial metastático 
Alteração reversível da 
Diferenciação celular 
Oncogénese: 
A maioria dos cancros são atribuíveis a causas exógenas 
 
Alguns carcinogéneos podem ser identificados a partir de 
estudos epidemiológicos 
 
Muitos carcinogéneos requerem co-factores 
 
Existe um intervalo longo entre a exposição ao carcinogéneo 
e a detecção clínica do cancro 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Oncogénese: 
Os carcinogéneos podem ser detectados a partir de: 
 
-Estudos epidemiológicos 
-Avaliação do risco ocupacional 
-Exposição directa acidental 
-Efeitos carcinogénicos em animais 
-Efeito transformador de culturas celulares 
-Testes sobre o efeito mutagénico nas bactérias 
Nutrição na Etiologia e Prevenção do Cancro 
Prevenção primária 
População em geral 
População em risco: 
-história familiar 
-lesões pré-malignas 
Prevenção secundária 
Doente tratado: 
-↓ risco de recidiva 
-↓ complicações da terapêutica 
Ausência de estudos prospectivos controlados. 
Estudos epidemiológicos; investigação laboratorial 
Nutrition in the Etiology and Prevention of Cancer, Steven K. Clinton et al in 
Cancer Medicine, 2003 
Alcool: ↑ risco de carcinoma do colon 
 e recto 
 
↑ Folatos e Metionina: mitiga o efeito 
do alcool 
Alcool provoca modificações nos 
grupos metil do DNA 
Public Health Guidelines for Cancer Prevention* 
*Nutrition in the Etiology and Prevention of Cancer, Steven K. Clinton et al in 
Cancer Medicine, 2003 
 Consume a minimum of five servings of fruits and vegetables 
 each day and a variety of whole grains and cereals. 
 
 Consume a low-fat diet 
 
 Maintain a healthful weight 
 
 Participate in physical activity daily and moderate-to-vigorous 
 exercise several days each week 
 
 Alcohol, if consumed at all, should be limited 
 
 Dietary supplements are probably unnecessary in the context 
 of a healthy diet 
 
 
Oncogénese: 
Químicos: 
Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos 
Tabaco 
Anilinas 
... 
Virais: 
Vírus da Hepatite B e C 
Papiloma vírus humano (HPV) 
Epstein Barr 
... 
Agentes Físicos: 
Radiações ionizantes 
Radiações ultraviloleta 
 
 
Hormonas: 
Estrogénios 
 
Fungos: 
Aflatoxinas 
 
Bactérias: 
H. Pylori 
 
Parasitas: 
Shistosomíase 
 
Outros: 
Asbestos 
Oncogénese: 
Frequentemente a acção dos agentes exógenos na carcinogénese 
é multifactorial. 
 
Por exemplo: tabaco e alcool para o carcinoma da laringe ou do 
esófago. 
O tabaco contém vários compostos carcinogéneos: hidrocarbonetos aromáticos (benzopireno), 
N-nitrosaminas, aminas aromáticas, aldeídos, arsénico, crómio, polónio 210... 
 
O alcool pode aumentar o efeito carcinogéneo da N-nitrosodimetilamina e leva à formação de 
acetaldeído (composto reactivo que interfere com a reparação do DNA) 
 
• A Carcinogénese é um processo por 
etapas 
 
• Iniciação (lesão de macromoléculas) 
• Promoção 
- Conversão (fenotipo neoplásico) 
- Propragação (expansão clonal) 
• Progressão (acumulação de outras 
 alterações genéticas) 
 
Oncogénese: 
A célula tumoral resulta de modificações genéticas (mutações) 
 que ocorrem numa célula normal. 
Activação de Oncogenes 
 
Perda de função dos genes oncossupressores 
Uma vez ocorridas as alterações genéticas, sucessivas e adicionais, 
as células adquirem o fenotipo/comportamento de uma célula 
neoplásica maligna. 
Oncogénese: 
Proto-oncogenes: 
Genes que regulam o crescimento e a diferenciação celular 
Genes oncossupressores: 
Inibem a replicação celular nas células que contêm “defeitos” 
genéticos e programam as células para a morte (apoptose) 
 Carcinogénios 
Proto-oncogenes Oncogenes 
 
Genes oncossupressores perdem função 
Inactivam 
activam 
 Carcinogénios 
 
 
ONCOGÉNESE 
Activação de oncogenes 
Perda de função de 
genes supressores 
CÉLULA NORMAL 
CÉLULA 
NEOPLÁSICA 
Agentes físicos 
Agentes 
químicos 
Agentes 
virais 
- crescimento não controlado 
- perda de diferenciação 
- capacidade de invasão, 
 metastização 
ONCOGENES 
Codificam oncoproteínas: 
 
 factor de transcricção (myc) 
 actividade tirosinacinase (src, bcr-abl) 
 factor de crescimento (PDGF) 
 receptor para factor de crescimento (C-cerbB2) 
 actividade GTPase (ras) 
Localização de productos dos oncogenes 
Sobreexpressão de CerbB-2 por imunohistoquímica, 
num caso de carcinoma da mama. 
 
Exemplos de Tumores em que 
Oncogenes estão activados 
 
K - RAS Pâncreas, Cólon, Pulmão 
 
CerbB-2 Mama, Ovário 
(HER2 -NEU) 
 
MYC Linfoma, Esófago 
 
BCR - ABL Leucemia Mieloide Crónica 
 
C-Kit GIST (T. estroma GI) 
Doença Neoplásica 
Oncogenes 
 
Exemplos de genes oncossupressores: 
 
- TP 53 
- BRCA1 
- BRCA 2 
 
 
Doença Neoplásica 
Genes Oncossupressores 
Os casos de transmissão genética de elevada predisposião para cancro (cerca de 5% 
dos cancros) devem-se geralmente à modificação dos genes oncossupressores nas 
células germinativas 
As células neoplásicas dependem de factores de crescimento: acção parácrina, 
acção autócrina 
Determinação do Receptor de Estrogénio por IHC num caso de carcinoma da mama. 
O carcinoma da mama, na pós-menopausa, é habitualmente hormonodependente. 
Técnica de Imunohistoquímica para determinação dos receptores de estrogénio 
Biologiada célula tumoral: 
Uma vez transformada a primeira célula, esta gera outras células – 
células filhas – também com carcaterísticas de células neoplásicas 
 (herdaram as alterações genéticas da célula mãe). Gera-se assim a 
população tumoral. 
Moléculas de adesão 
Matriz extracelular, estroma. 
Célula epitelial maligna 
Biologia da célula tumoral: 
Características da população celular 
Clonal 
 
Autónoma 
 
Anaplásica 
 
Capaz de invadir e metastizar  
 
Biologia da célula tumoral: 
Indicadores de transformação das células neoplásicas 
Aumento da actividade glicolítica 
( consumo de glicose,  produção de lactato) 
 
Perda da inibição por contacto 
 
Estimulação autócrina do crescimento 
 
Produção anormal de proteínas e síntese de proteínas anormais 
(hormonas ectópicas, -fetoproteína, antigénio carcinoembrionário-CEA) 
Multiple liver and upper abdominal 
18FDG-accumulating metastases 
Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056. 
Exemplo do aumento da actividade glicolítica nos tumores 
Biologia da célula tumoral: 
Aquisições fenotípicas em todos os cancros* 
Instabilidade genética 
 
Alteração de circuitos de regulação (alt. TP53) 
 
Manutenção de telómeros ( da sobrevida) 
 
Estimulação mitogénica ( dependência de F.cresci.) 
 
Angiogénese 
 
Capacidade de invasão/metastização: ?? mecanismos 
*W.C. Hahn, R.A. Weinberg: Rules for Making Human Tumor Cells 
N Eng Journal of Medicine; 347: 1593-1603, 2002 
Angiogénese tumoral 
Uma massa tumoral não pode crescer para além dos 2 mm3 sem 
formar novos vasos. 
Para que ocorra uma eficiente transferência de nutrientes para as 
células tumorais, estas não devem distar mais do que 200 m dos 
capilares sanguíneos. 
 
The VEGF Family 
Endothelial Cell 
PIGF VEGF VEGF-B VEGF-C 
VEGF-D 
Flt-4 
(VEGFR-3) 
Flk-1/KDR 
(VEGFR-2) 
Flt-1 
(VEGFR-1) 
Neuropilin-1 
VEGF-E 
VEGF Activates Angiogenic Pathways 
VEGF VEGF 
KDR-KDR KDR-Flt 1 
Flt 1-Flt 1 
Actin cytoskeleton 
reorganization 
Cell modify & migration 
FAK phosphorylation 
Paxillin phosphorylation 
Vinculin assembly Growth 
mitosis 
Gene induction 
MMPs 
Flt 1 
Endothelial 
Cell 
ANGIOGENESIS 
Cancer Angiogenic Correlation With 
Type Factor Poor Prognosis 
Breast VEGF positive 
 bFGF none/reverse 
 PD-ECGF positive 
Colorectal VEGF positive 
 bFGF positive/none 
 PD-ECGF positive/reverse 
Lung VEGF positive 
 bFGF positive/none 
 PD-ECGF positive 
VEGF Is Overproduced in the 
Majority of Human Cancers 
Biologia da célula tumoral: 
Capacidades para 
metastização 
Perda de moléculas de aderência 
Ex. caderinas 
Factores de motilidade 
 integrinas, paxilina Degradação da matriz EC: 
Metaloproteinases (MMPs) 
Angiogénese: 
VEGF, MMPs 
Moléculas de adesão: 
CD44 
Resistência às 
Defesas: AgMHC1 
Bone Metastases — Pathophysiology 
Introduction Osteoclast
Bone resorption
Uncalcified matrix
Calcified bone
New bone formation
 IL-1 Interleukin 1
 IL-6 Interleukin 6
 TNF Tumour necrosis factor
 TGF Transforming growth factor ( and )
 EGF Epidermal growth factor
 PGE Prostaglandin E
 PTH-rP Parathyroid hormone-related protein
 GM-CSF Granulocyte macrophage
 colony-stimulating factor
 IL-1
 IL-6
 TNF
 TGF
EGF
PGE
Procathepsin D
PTH-rP
Immune cell
Active TGF- IL-6
IL-1
TNF 
GM-CSF
Collagenase
Osteoblast 
Tumor cell 
Osteoclast 
Osteoblast 
PTH-rp 
TGF-, IL-6 
No processo de metastização a relação célula-célula e célula-matriz 
são muito importantes. 
Focos de hiperfixantes 
na Cintigrafia óssea. 
Metástases ósseas 
Metástases ósseas osteolíticas na cabeça do fémur e no isquion 
Metástases ósseas osteoblásticas nos osssos ilíacos da bacia 
Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias: 
Cinética da População Neoplásica: 
 
Tempo de duplicação 
 
Fracção proliferativa 
 
Balanço multiplicação / morte celular 
Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias: 
Célula normal 
Célula tumoral 
Tumor com 1 cm 
= 109 células 
Tumor com 1 Kg 
= 1012 células 
Morte do 
hospedeiro 
Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias: 
Curva Gompertziana do crescimento tumoral 
O aspecto sigmoide reflecte as células em crecimento e as células 
que morrem 
Cinética celular 
M 
G2 
G1 
S 
Go: as células estão quiescentes, 
 fora do ciclo replicativo, mas 
 podem a qualquer momento 
 entrar em ciclo” 
Biologia tumoral / crescimento das 
neoplasias 
MORTE CELULAR 
Implicações da cinética tumoral nos tratamentos 
Skipper 
 
Norton e Simon 
 
Goldie, Coldman, Schimke 
Skipper (1979) 
A sobrevida do doente está em função do volume tumoral 
(depende do tempo de duplicação tumoral) 
 
Um citostático administrado na mesma dose e com a mesma 
regularidade leva à morte de uma fracção constante da 
população tumoral: “Fraccional cell kill” 
 
 
 
Implicações da cinética tumoral nos tratamentos 
A lei de Skipper pressupõe que a cinética celular é  para todas as células tumorais. 
Isto é, não existem células em fase G0. 
Todavia, sabemos que a cinética celular nos tumores volumosos é heterogénea. 
Implicações da cinética tumoral nos tratamentos 
Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias: 
Hipótese de Norton e Simon (1986) 
Os tumores pequenos têm a maior fracção de células em crescimento. 
 
Nos tumores muito volumosos a fracção em replicação é menor. 
 
No meio da curva (Gompertziana) o crescimento é mais acelerado, por 
isso, nesta fase testa-se melhor os efeitos dos citostáticos. 
A redução, inicial, da população tumoral por cirurgia, 
radioterapia ou fármacos não específicos de ciclo, levam 
a que as células residuais entrem em ciclo, em multiplicação 
Implicações da cinética tumoral nos tratamentos 
Conceito de Goldie, Coldman e Schimke (1984) 
Os tumores são heterogéneos também no que respeita às características 
bioquímicas. 
 
Ocorrem mutações espontâneas, 1 em cada 105-106 divisão celular, que levam 
à aquisição de resistência aos citostáticos. 
 
Com a continuação da quimioterapia seleccionam-se clones resistentes. 
Combinação de citostáticos:  fracção de população sensível, 
evitar toxicidades cumulativas 
• Exemplo no cancro da mama / Doença 
locoregional 
 
 
CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS 
ESTADIAMENTO 
T1 
 N1 
Estadio II 
Se fosse 
  T1 
  N0 
Estadio I 
T=1,5 cm 
N=3 gânglios 
 com tumor 
Lesão com cerca de 1 cm 
detectada na mamografia e que 
correspondia a carcinoma da mama 
Carcinoma da mama localmente avançado 
Localizações mais frequentes para metastização 
no carcinoma da mama 
Efeitos do cancro no Hospedeiro 
Efeitos locais do tumor primário 
 
Efeitos à distância das metástases 
 
Efeitos paraneoplásicos 
Efeitos pela competição biológica com o hospedeiro 
Efeitos provocados pela produção hormonal ectópica 
... 
 
 
 
Caso de carcinoma do cólon localizado no Cego 
Os tumores do cego podem manifestar-se somente por anemia ferropénica 
•O Cancro em estádio avançado manifesta-se 
sobretudo pelas localizações METASTÁTICAS. 
 
•Os orgãos mais frequentemente atingidos por 
METÁSTASES são: Fígado, Osso, Pulmão, Cérebro. 
Manifestações Clínicas 
• Algumas neoplasias em estadoavançado, durante 
a sua história natural podem apresentar 
metástases somente num orgão alvo. 
 Ex: Osso no C. da Mama ou C. da Próstata 
 Fígado no C. do Cólon 
 
• Estas diferenças podem determinar esperanças de 
vida diferentes dentro de um mesmo tipo de 
cancro 
Manifestações Clínicas 
• Alguns cancros têm locais preferenciais para 
metastização. 
 
• As metátases ósseas são muito frequentes no 
carcinoma da Mama, carcinoma da Próstata, 
carcinoma da Tiróideia, carcinoma do Rim. 
Manifestações Clínicas 
• Quadro clínicos mais frequentes, consoante a 
localização mas metastases 
 
 Cérebro  Cefaleias 
  Convulsões 
  Sinais focais 
  Alterações do comportamento 
 
 Exames complementares para o diagnóstico : 
 TAC crânio encefálico, ressonância 
magnética 
 
– 
Manifestações Clínicas 
Metástase cerebral num 
caso de carcinoma da mama 
• Quadros clínicos mais frequentes, consoante a 
localização das metastases: 
 
 Osso  Dor 
  Fractura patológica 
  Compressão medular 
  Hipercalcemia 
 
 Exames complementares para o diagnóstico: 
 RX do esqueleto, cintigrafia óssea, 
 TAC (se coluna) 
 
Manifestações Clínicas 
Metástase óssea na coluna vertebral com compressão da espinal medula 
• Quadros clínicos mais frequentes, consoante a 
localização das metastases: 
 
 Pulmão/Pleura  Dispneia 
  Tosse 
  Hemoptise 
 
 Exames complementares para o diagnóstico: 
 RX do torax 
 TAC torax 
 
Manifestações Clínicas 
Derrame pleural metastático e infiltração pulmonar neoplásica 
TAC: derrame pleural metastático 
Metástases hepáticas visualizadas por tomografia axial computorizada (TAC) 
• Emagrecimento 
• Anorexia 
• Adinamia 
• Febre 
• Alteração do 
“Performance status” 
• Anemia 
• Imunodepressão 
• Hipercalcemia 
Manifestações sistémicas do cancro 
Manifestações Clínicas 
Terapêuticas antineoplásicas 
Cirurgia 
Quimioterapia 
Radioterapia 
Hormonoterapia 
Targeted 
therapy 
Remove as massas tumorais conhecidas 
Mata células em divisão, incluindo as que estão 
adjacentes ao tumor 
Mata as células que estão em divisão/replicação 
rápida 
Inibe o crescimento e a sobrevivência 
das células tumorais hormonodependentes 
Inibe processos específicos, necessários à 
sobrevivência das células tumorais 
 INTUITO CURATIVO 
 
• O objectivo é eliminar toda a população neoplásica 
(a local e as eventuais micrometástases) 
 
• Nas doenças locoregionais implica quase sempre o 
recurso à cirúrgia 
 
• Algumas doenças oncológicas, mesmo em estadio 
avançado são curáveis com terapêutica sistémica 
 Ex: tumores germinativos 
Terapêutica 
Doença Neoplásica 
 INTUITO PALIATIVO 
 
O objectivo consiste em melhorar a qualidade 
de vida do doente e prolongar a sobrevida. 
 
Resulta do balanço entre: eficácia na 
terapêutica antineoplásica e efeitos adversos 
provocados 
Terapêutica 
Doença Neoplásica 
 
 Eficaz no controlo da doença 
• Cirurgia 
 oncológica O menos MUTILANTE possível 
 
 Informadora sobre o estado 
 LOCO REGIONAL 
 
 Ex: Cirurgia conservadora no cancro da mama 
 quadrantectomia + esvaziamento axilar 
Terapêutica 
Doença Neoplásica 
 Cirurgia 
 Radioterapia 
 
 
 
 
 Terapêutica local 
 Quimioterapia 
 Hormonoterapia 
 Modificadores de 
resposta biológica 
 
 
 Terapêutica médica 
Radioisotopos 
Terapêutica 
Doença Neoplásica 
 
 
 RADIOTERAPIA 
 
Adjuvante 
 
Neoadjuvante 
 
Paliativa 
Terapêutica 
Doença Neoplásica 
• Indicações para radioterapia paliativa: 
 
– Metástases ósseas 
• Com risco de factura (colo do fémur) 
• Com risco de compressão medular (coluna vertebral) 
• Com quadro álgico intenso 
 
– Metástases cetebrais 
 
– Etc 
Terapêutica 
Doença Neoplásica 
Radioterapia 
Clinical Oncology, second edition 
Martin D. Abeloff 
Probabilidade de 
controlo do tumor 
ou de complicações 
Dose 1 2 
Relação dose-resposta na radioterapia: 
acção antineoplásica e risco de complicações 
Dose 2: um pequeno aumento na probabilidade do controlo da população tumoral reflecte-se 
num aumento significativo na toxcidade 
Acção anti-tumoral complicações 
100 % 
Radioterapia 
Radioterapia 
Os aceleradores lineares modernos permitem uma rotação de 360 graus 
à volta de um ponto no espaço denominado por isocentro 
 
 
 
 
Citostáticos 
Associação de 
Fármacos 
 
 Dose Efeito 
  Toxicidade 
 
 
Sem margem terapêutica 
 ponderar toxicidades 
 
  Espectro de 
 actividade 
Terapêutica 
Doença Neoplásica 
The Gompertzlan growth 
curve. During the early 
stages of its development a 
tumor’s growth is 
exponential. But as a tumor 
enlarges, the growth slows. 
By the time a tumor 
becomes large enough to 
cause symptoms and be 
clinically detectable, the 
majority of its growth has 
already occurred and is no 
longer exponential. 
Terapêutica 
Doença Neoplásica 
Terapêutica 
Doença Neoplásica 
 Tumores que podem ter indicação para 
Quimioterapia adjuvante 
 
Cancro da Mama 
Cancro Colo-Rectal 
Cancro Ovário 
Sarcomas (ossos) 
 ..... 
Terapêutica 
Doença Neoplásica 
Doença Loco-Regional 
(Tumor primário e glânglios regionais) 
Cirurgia 
± 
Radioterapia 
• Risco de 
 Recidiva 
•Terap. 
médica eficaz 
ELIMINAÇÃO DE 
MICROMETÁSTASES 
TERAPÊUTICA 
MÉDICA 
ADJUVANTE 
• Baixo risco de recidiva 
 ou 
• sem Terap. médica comprovada 
“SÓ 
VIGILÂNCIA” 
Estratégia terapêutica 
 Tumores em estado avançado que podem 
ser curados com quimioterapia 
 
Tumores embrionários (Ex: Testículo) 
Linfomas 
Leucemias 
alguns Sarcomas 
Terapêutica 
Doença Neoplásica 
 Tumores em estado avançado com 
indicação para quimioterapia paliativa 
 Cancro da mama 
 Cancro do ovário 
 Cancro do cólon e recto 
 Cancro do estômago 
 Cancro da cabeça e pescoço 
 Cancro do pulmão 
 .... Outros 
Terapêutica 
Doença Neoplásica 
 HORMONOTERAPIA 
 
Opção valiosa para os tumores hormono-
dependentes (C. da mama, C. Próstata, C. 
endométrio) 
 
Objectivo: Suprimir /antagonizar a acção das 
hormonas que estimulam o crescimento da 
neoplasia. 
Terapêutica 
Doença Neoplásica 
HORMONOTERAPIA NO CANCRO DA MAMA: 
Mecanismos de acção 
Hipófise 
Supra 
renais 
Ovários 
Androgénios 
Estrogénios 
Tumor 
da 
mama 
Metastases 
LH 
FSH 
aromatase 
E2 
(estradiol) 
“factor de crescimento” 
Terapêutica 
Doença Neoplásica 
 Modificadores de resposta biológica 
 
- Interferon : C. Rim; Melanoma; T. neuroendócrinos; 
 Leucemia Mielóide Crónica, ... 
Terapêutica molecular 
- Anticorpos monoclonais (ex.Trastuzumab) 
 
- Inibidores de tirosina cinases 
Terapêutica 
Doença Neoplásica 
TK1 
TK2 
Extracellular 
Juxtamembrane 
Intracellular 
Juxtamembrae 
EXON 9 (~5%–10% of 
mutations) 
EXON 11 (~70% of 
mutations) 
EXON 13 (~5% of mutations) 
EXON 17 (~5 % of 
mutations) 
• Gene maps between 4q11 and 
4q121 
• 21 exons 
c-kit Gene Mutations in GISTs 
Kinase insert 
Ligand (SCF)-binding 
Proposed Mechanism of 
Action of Imatinib 
Nucleus 
S
ig
n
a
l 
T
ra
n
s
d
u
c
ti
o
n
 
P
a
th
w
a
y
s
 A
c
tiv
a
te
d
 
c
-K
it
 R
e
c
e
p
to
r 
Pre-imatinib Imatinib 
Blocks ATP 
binding 
Signal Transduction 
Pathways Inhibited 
Cell 
membrane 
ATP binds to 
kinase portion 
of receptor 
Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056. 
 
Imatinib and GIST: 
18FDG-PET Scan 
Multiple liver and upper abdominal 
18FDG-accumulating metastases 
A marked decrease in 18FDG 
uptake 
4 weeks after starting imatinib 
CT Scan Results: Decrease in 
Tumour Volume 
June 27, 2000 October 4, 2000 
Before imatinib After imatinib 
Comparison of CT and PET Scan Results 
July 3, 2000 October 5, 2000 
Before imatinib After imatinib 
Apresentação e Discussão dos Artigos 
Randomized study of two dose of cisplatin with cyclofosfamide in 
epithelial ovarian cancer 
Stanley B.Kaye et al 
Lancet, August-1992 
 
Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in 
breast cancer with more than three positive nodes 
Tem-Year results 
Gianni Bonadonna et al 
JAMA, February-1995 
 
 Randomized study of two dose of cisplatin with cyclofosfamide in 
epithelial ovarian cancer 
Stanley B.Kaye et al 
Lancet, August-1992 
 
Skipper 
 
Norton e Simon 
 
Goldie, Coldman, Schimke 
 
Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in 
breast cancer with more than three positive nodes 
Tem-Year results 
Gianni Bonadonna et al 
JAMA, February-1995 
 
Como explicar os resultados ? 
CMF 
A 
A 
A A 
CMF 
A 
CMF 
A 
CMF 
CMF 
A 
CMF 
A 
CMF 
A 
População tumoral (micrometástases) 
antes da quimioterapia 
A=sensível à adriamicina (doxorubicina); CMF=sensível a CFF, MTX, 5-FU 
A A 
A A 
A A 
CMF 
CMF 
CMF 
CMF 
CMF 
CMF 
A  CMF 
CMF 
CMF 
CMF 
CMF 
CMF 
CMF 
A A 
A A 
A A 
População tumoral 
A A 
A A 
A A 
CMF 
CMF 
CMF 
CMF 
CMF 
CMF 
CMF 
CMF 
CMF 
CMF 
CMF 
CMF 
A A 
A 
População tumoral 
A / CMF / A /CMF 
VEGF Is Required for 
Developmental Angiogenesis 
Adaptado de "Clinical Oncology", 
Abeloff et al 1995 
Evolução da Doença Neoplásica 
Estratégia de Intervenção 
Prevenção 
 Primária 
Prevenção 
Secundária 
Terapêutica 
Prevenção 
Terciária 
Quimioprevenção 
 Iniciação Promoção Conversão Progressão