relaxantes musculares central e periferica

Prévia do material em texto

�
GOVERNO DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
SECRETARIA DE ESTADO DE CIÊNCIA E TECNOLOGIA
FUNDAÇÃO CENTRO UNIVERSITÁRIO ESTADUAL DA ZONA OESTE
Relaxantes musculares de ação central e periférica (antagonistas nicotínicos).
Ana Carolini N Peçanha
Anna Carollina Marinho
Priscilla da Silva
Queler X. Ferreira
Luana Alves
Rio de Janeiro
2015
HISTÓRICO
Durante o século XVI, os exploradores europeus constataram que os nativos da Bacia Amazônica na América do Sul Utilizavam o curare, um veneno nas flechas que produzia paralisia dos músculos esqueléticos, para matas animais. O composto ativo, a d-tubocurarina, e seus derivados sintéticos modernos tiveram uma importante influência na prática da anestesia e cirurgia, e demonstraram utilidade na compreensão dos mecanismos básicos na transmissão neuromuscular. 
1595 – Sir Walter Raleigh relatou o uso de flechas envenenadas pelas tribos de índios do Orenoco.
1815 – Watterton e Brodie mostraram que o curare podia matar por asfixia.
1856 – Claude Bernard descobriu a ação desta substância na junção neuromuscular.
1934 – Richard Gill, explorando o Amazonas, desvendou o segredo do veneno das flechas dos Jivaros.
1935 – King isolou a d-tubocurarina dos extratos de planta.
1938 Bannet usou o curare bruto para impedir os traumatismo causados pelas convulsões do eletrochoque.
1939 – Holaday padronizou as preparações.
1940 – L H Wright concebeu a ideia de usar o curare para obter o relaxamento cirúrgico.
1942 – Griffith e Johnstone relataram o uso do curare na clínica. 
1942 – Cullen desenvolveu o uso clínico.
1946 – Bovet sintetizou a galamina.
1948 – Barlw e Ivy introduziram o decametônio
1949 – Bovet descobriu a atividade bloqueadora neuromuscular da succinilcolina.
1950 – Foldes fez investigações sobre a colinesterase e a detoxicação da succinilcolina.
INTRODUÇÃO
Os fármacos que afetam a função do músculo esquelético são divididos em dois grupos terapêuticos diferentes: aqueles utilizados durante procedimentos cirúrgicos e na unidade de terapia intensiva (UTI) para produzir paralisia muscular ( bloqueadores neuromusculares) e aqueles usados para reduzir a espasticidade em uma variedade de condições dolorosas (espasmolítico).
Os fármacos bloqueadores neuromusculares interferem na transmissão da placa motora neuromuscular e carecem de atividade no sistema nervoso central (SNC). Esses compostos são utilizados principalmente como adjuvantes durante a anestesia geral para facilitar a intubação endotraqueal e otimizar as condições cirúrgicas, assegurando, ao mesmo tempo, uma ventilação adequada. Os fármacos que pertencem ao grupo dos espasmolíticos têm sido tradicionalmente denominados relaxantes musculares de ação central e são usados sobretudo no tratamento da dor lombar crônica e em condições fibromiálgica dolorosa.
Função neuromuscular normal
A chegada de um potencial de ação na terminação nervosa motora causa um influxo de cálcio e a liberação do neurotransmissor acetilcolina. Em seguida, a acetilcolina difunde-se através da fenda sináptica para ativar os receptores nicotínicos localizados na placa motora.
O receptor nicotínico no adulto é composto de 5 peptídeos: dois peptídeos alfa, um peptídeo beta, um peptído gama e um peptídeo delta ( Figura 1). A ligação de duas moléculas de acetilcolina a receptores nas subunidades α-β e δ-α, determina a abertura do canal. O movimento subsequente de sódio e potássio através do canal está associado a despolarização graduada da membrana na placa motora ( figura 2). Essa mudança de voltagem é denominada potencial placa motora. A magnitude do potencial da placa motora está diretamente relacionada com a quantidade de acetilcolina liberada.
 Se o potencial for pequeno, a permeabilidade e o potencial da placa motora normalizam-se, sem a propagação de um impulso da região da placa motora para o restante da membrana muscular. Entretanto, se o potencial da placa motora for grande, a membrana muscula adjacente é despolarizada, e ocorre propagação de um potencial de ação ao longo de toda a fibra muscular. A seguir, a contração muscular é desencadeada pelo acoplamento de excitação-contração. A acetilcolina liberada é rapidamente removida da região da placa motora por difusão e destruição enzimática, pela enzima local, acetilcolinesterase.
FIGURA 1: O receptor nicotínico de Acetilcolina (nAChR) do adulto é uma proteína intrínseca de membrana com cinco subunidades distintas. A- Desenho de uma das cinco subunidades do nAChR na superfície da placa motora de um músculo de mamífero adulto, cada subunidade contém 4 domínios helicoidais, designados por M1 a M4. B- desenho do nAChR completo. As extremidades terminais N de duas subunidades cooperam para formar duas bolsas de ligação distintas para acetilcolina (ACh), essas bolsas ocorrem nas interfaces das subunidades α-β e δ-α.
FIGURA 2: Representação esquemática da junção neuromuscular. ACh, acetilcolina; AChE, acetilcolinesterase; PJ, pregas juncionais; M, mitocôndria; V, vesícula transmissora.
O bloqueio da função da placa motora pode ser obtido por meio de dois mecanismos básicos. O bloqueio farmacológico do agonista fisiológico , a acetilcolina, é característico dos agentes bloqueadores neuromusculares antagonista ( fármacos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes). Esses fármacosimpedem o acesso do transmissor a seu receptor e, portanto, a despolarização. 
	O protótipo desse grupo não despolarizante é a d-tubocurarina. O segundo tipo de bloqueio pode ser produzido por um excesso de um agonista despolarizante, como a acetilcolina. Esse efeito aparentemente paradoxal da acetilcolina também é observado no receptor nicotínico ganglionar de acetilcolina.
	O protótipo dos fármacos bloqueadores despolarizantes é succinilcolina, um bloqueio despolarizante semelhante pode ser produzido pela própria acetil colina, quando são alcançadas concentrações locais elevadas na fenda sináptica( exemplo: na intoxicação por inibidores da colinesterase) e pela nicotina e por outros agonistas nicotínicos. Entretanto, o bloqueio neuromuscular produzido por fármacos despolarizantes distintos da succinilcolina não pode ser controlado precisamente e carece de valor clínico.
Todos os agentes bloqueadores neuromusculares disponíveis exibem semelhança estrutural com acetilcolina. Por exemplo, a succinilcolina consiste em duas molécula de acetilcolina.
FIGURA 3: a relação estrutural da succinilcolina, um agente despolarizante, e do pancurônio, um agente não despolarizante com a acetilcolina, o transmissor neuromuscular. A succinilcolina, originalmente denominada como diacetilcolina, consiste em duas moléculas de acetilcolina ligadas pelos grupos metil acetato. O pancurônio é considerado como dois fragmentos semelhantes ( indicado na cor vermelha) orientado no núcleo esteroide.
Drogas não despolarizantes
Possuem seus efeitos da inibição competitiva da acetilcolina ao receptor nicotínico, impedindo a despolarização da placa motora. 
A duração do bloqueio neuromuscular produzido por relaxantes não despolarizantes está correlacionada com a meia vida de eliminação. Os fármacos excretados pelos rins normalmente apresentem tempo de meia-vida mais longas, resultando em mais duração ( > 35 minutos). Os fámacos eliminados pelo fígado tendem apresentar meia-vida e ação mais curtas. Todos os relaxantes muculares esteroides são metabolizados a seus produtos 3-hidroxi, 17-hidroxi ou 3,17-di-hidroxi no fígado.
Os relaxantes musculares esteroides de ação intermediária (vecurônio, rocunrônio) tendem a depender mais da excreção biliar ou do metabolismo hepático para a sua eliminação. Esses relaxantes musculares são mais utilizados em clínica do que os fármacos à base de esteroides de ação longa (pancurônio)
O atracúrio é um relaxante muscular não despolarizante da isoquinolina, de ação intermediária. Além, de seu metabolismo hepático, o atracúrio é inativadopor uma forma de degradação espontânea, conhecida como eliminação de Hofmann. Os principais produtos de degradação são a laudanosina e um ácido quartenário relacionado, ambos qualquer sem propriedade bloqueadora neuromuscular.
FIGURA 4: Estruturas de dois fármacos bloqueadores neuromusculares derivados da isoquinolina. Esses agentes são relaxantes musculares não despolarizantes.
 O
 
FIGURA 5: Etruturas de fármacos bloqueadores neuromusculares esteroidais, todos esses são relaxantes musculares não despolarizantes.
Drogas despolarizantes
Produzem seus efeitos a partir da despolarização sustentada da placa motora. A duração de ação é extremamente curta da succinilcolina ( 5 a 10 minutos) deve-se a rápida hidrolise pela butirilcolinesterase e pseudocolinesterase no fígado e no plamas, respectivamente.
O metabolismo pela colinesterase plasmática constitui a via predominante de eliminação as succinilcolina . O principal metabolito da succinilcolina, a succinilmonicolina, é rapidamente degradado a ácido accínico e colina. Como a colinesterase plasmática tem uma enorme capacidade de hidrolisar a succinilcolina, apenas uma pequena porcentagem da droga intravenosa original alcança a junção neuromuscular. 
A Succinilcolina é a única droga despolarizante que é usada clinicamente. Ela tem um início rápido (30 seg.), mas uma duração de ação muito curta (5-10 mim). 
Mecanismo de ação: 
Liga-se ao receptor nicotínico e age como a Ach, despolarizando a junção neuromuscular e permanecendo ligado ao receptor por um período de tempo relativamente longo, causando paralisia flácida. 
– FASE I: Despolarização do receptor. 
–FASE II: Resistência à despolarização 
 
TABELA 1: propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos fármacos bloqueadores neuromusculares
O que falta dizer: doenças associadas, principais fármacos ( nomes comerciais) e principais efeitos adversos.
B
Pancurônio
Tubocurarina
Atracúrio
Pancurônio
Vecurônio
Pipecurônio
Rocurônio