2. Lesões Celulares Irreversíveis

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LESÕES CELULARES 
IRREVERSÍVEIS
Denis Masashi Sugita
Médico Patologista e Citopatologista
LESÃO CELULAR
Os agentes agressores causam modificações moleculares
em células, mas nem sempre resultam em alterações
morfológicas visíveis macro ou microscopicamente.
Nunca haverá comprometimento de apenas um
componente tecidual (divisão didática para facilitar a
compreensão geral).
LESÃO CELULAR
Estresse celular é o conjunto de respostas e modificações
celulares diante de um agente agressor, envolvendo:
- Redução na oferta de O2 e nutrientes.
- Alteração das vias metabólicas que produzem energia.
- Geração de radicais livres.
- Agressão direta a macromoléculas, especialmente, o DNA.
ESTRESSE CELULAR
ESTRESSE CELULAR
ESTRESSE CELULAR
ESTRESSE CELULAR
ESTRESSE CELULAR
LESÃO CELULAR
LESÃO CELULAR
MORTE CELULAR
MORTE CELULAR
A morte é um processo, sendo difícil determinar um ponto
de não-retorno.
A irreversibilidade do processo celular depende da:
- Natureza do agente agressor.
- Intensidade e duração da agressão.
MORTE CELULAR
Termos:
- Autólise: Degradação enzimática dos componentes celulares.
- Necrose: Morte celular seguida de autólise, em organismo
vivo.
- Apoptose: Morte celular sem autólise subsequente, em
organismo vivo.
- Morte programada: Morte celular independente de caspases.
MORTE CELULAR
Tipos de morte celular programada:
- Autofagia: Ausência de alterações nucleares.
- Paraptose: Vacuolização de mitocôndrias e retículo
endoplasmático (ativação de receptores da família TNFR).
- Catástrofe mitótica: Indução de morte celular
(permeabilização mitocondrial) não dependente de p53.
- Entose: Morte celular após endocitose.
- Mortes em tecidos específicos: Neurônios (morte
excitotóxica, degeneração Walleriana), queratinócitos
(corneificação).
NECROSE
Morte celular seguida de autólise, em organismo vivo, de
etiopatogênese variada (pode ser programada):
- Redução de energia (obstrução vascular ou inibição dos
processos respiratórios).
- Produção de radicais livres.
- Inibição de processos enzimáticos vitais.
- Agressão direta à membrana plasmática (criação de canais).
Classificação: Etiopatogênese ou aspectos morfológicos.
NECROSE
Microscopia:
- Só serão observadas, à microscopia de luz, após um tempo
decorrido da morte celular (alterações ultraestruturais e
histoquímicas são mais precoces).
- Alterações nucleares características (picnose, cariólise e
cariorrexe).
- Acidificação citoplasmática.
- Formação de massas amorfas eosinofílicas e acelulares
(podem ocorrer calcificações).
NECROSE
NECROSE
NECROSE
Necrose isquêmica ou coagulativa:
- Causa básica: Hipóxia.
- Macroscopia: Área pálida, saliente, envolta por um halo
hiperêmico-hemorrágico.
- Microscopia: Aspecto clássico (de “substância coagulada”),
preservando a histoarquitetura em fases iniciais (aspecto de
“cidade-fantasma”).
- Tipo especial: Gomosa (secundária à sífilis tardia).
NECROSE
NECROSE
NECROSE
NECROSE
Liquefativa ou coliquativa:
- Causa: Geralmente anóxia (principalmente em tecido
nervoso, adrenais e mucosa gástrica), podendo ocorrer em
inflamações supurativas.
- Macroscopia: Área de consistência amolecida, semifluida.
Necrose fibrinóide: Tipo especial de necrose que ocorrem
em paredes de vasos, secundária à deposição de
imunocomplexos.
NECROSE
NECROSE
NECROSE
NECROSE
Caseosa:
- Causa: Resposta inflamatória linfomediada (micobactérias,
alguns fungos).
- Macroscopia: Aspecto de queijo branco (latim, caseum),
massa esbranquiçada e friável.
- Microscopia: Área amorfa eosinofílica, com rachaduras
(aspecto de “fundo de lagoa seca”).
NECROSE
NECROSE
NECROSE
NECROSE
Esteatonecrose:
- Causa: Digestão enzimática de adipócitos.
- Macroscopia: Áreas de saponificação dos triglicerídeos
(aspecto em “pingo de vela”).
- Microscopia: Adipócitos necróticos.
Necrose lítica: Tipo especial de necrose de hepatócitos em
hepatites virais (lise ou esfacelo celular).
NECROSE
NECROSE
NECROSE
Evolução da necrose:
- Regeneração x Cicatrização.
- Encistamento x Eliminação x Calcificação.
- Gangrena:
- Seca: Desidratação, pela exposição ao ar ambiente.
- Úmida / Pútrida: Liquefação por bactérias anaeróbicas
(gasosa, em casos de Clostridium)
APOPTOSE
Morte celular sem autólise (ocorre fragmentação), em
organismo vivo.
Antes, sinônimo de morte celular programada, sabe-se que
ocorre em situações:
- Fisiológicas (embriogênese, involução de estruturas,
tolerância imunológica).
- Patológicas.
APOPTOSE
Mecanismos:
- Via intrínseca: Aumento da permeabilidade mitocondrial.
- Via extrínseca: Ativação de receptores de membrna que
possuem domínios de morte.
Os mecanismos desencadeiam ativação de proteases, por
rotas diversas.
APOPTOSE
APOPTOSE
Ativação direta de caspases (cysteine-asparagil specific
proteases):
- Enzimas encontradas na forma inativa (pró-caspases):
- 1, 4 e 5: Inflamatórias.
- 8, 9 e 10: Ativadoras (ativam as caspases efetuadoras).
- 3, 6 e 7: Efetuadoras (proteólise).
APOPTOSE
Ativação indireta (mitocondrial) das caspases:
- Liberação mitocondrial (aumento de permeabilidade) de:
- Citocromo c: Associa-se a APAF-1, formando o
apoptossomo, que ativa a caspase 9, mediante ATP.
- Proteína SMAC / DIABLO: Inibe inibidores da apoptose.
- AIF: Ativador de caspase 9 e de endonucleases
(mediante ativação de caspases 3 e 7).
APOPTOSE
Ação de proteínas citosólicas reguladoras da apoptose:
- IAP: Proteínas zinco-associadas que inibem caspases.
- Família BCL:
- Anti-apoptóticas (BCL-2): Localizadas na membrana
mitocondrial, regulando a formação de poros.
- Pró-apoptóticas (proteínas BAX): Inibem as proteínas
anti-apoptóticas.
APOPTOSE
Ativação de receptores com domínios de morte (família
TNF):
- Receptores principais: TNFR1 e FAS (CD95).
- Ativação de caspases mediante ligação a células com FAS-L.
APOPTOSE
APOPTOSE
Outros mecanismos:
- Estímulos externos que não atuam em receptores de
membrana (radiação, radicais livres, agentes genotóxicos).
- Agressão direta à membrana plasmática (produção de
ceramida, que inativam inibidores das caspases 8 e 9).
- Lesão mitocondrial direta (tóxicos, fármacos).
- Perda de estímulo trófico (hormônios, com perda do estímulo
antiapoptótico).
- Perda da ancoragem ou da adesão intercelular.
APOPTOSE
Microscopia:
- O processo atinge células
individualmente.
- Características:
- Diminuição do volume celular.
- Condensação, redistribuição
(grumos em membrana nuclear) e
cariorrexe do núcleo.
- Fragmentação celular e formação
dos corpos apoptóticos (fase não
obrigatória).
- Endocitose por células vizinhas.
APOPTOSE
APOPTOSE
APOPTOSE
MUITO OBRIGADO!
Denis Masashi Sugita
Médico Patologista e Citopatologista