Resumo Patologia -Lesão Celular

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Lesão e Morte celularCronologia da doença: Causa >Incubação >Sintomas >Período de estado >Evolução- cura, cronificação (melhora), complicações (óbito). 
 
Aspectos que formam a patologia :
Fatores etiológicos(causa): Intrínsecos e adquiridos
Patogenia: sequência de eventos na resposta ao agente etiológico ,do estímulo inicial ao final da doença. 
Alterações morfológicas: estrutura das células ou tecidos modificadas. Inicia quase todas as formas de lesão 
Perturbações funcionais e importância clínica: As alterações morfológicas alteram a função de tecidos e determinam os sintomas e prognóstico da doença.
A lesão celular ocorre quando as células são submetidas a um estresse tão severo que não são mais capazes de se adaptar ou quando são expostas a agentes perniciosos. Pode ser reversível ou irreversível. A morte celular é o resultado final da lesão irreversível e é consequência principal de Isquemia (perda do suprimento sanguíneo por redução do fluxo arterial),infecção, toxinas e reações imunes, mas é importante na embriogênese normal e é o objetivo da quimioterapia do câncer. Causas da lesão celular: 
Privação de O2(Hipóxia): por insuficiência cardiorrespiratória ,anemia ou intoxicação por CO. 
Agentes físicos: traumatismo craniano ,queimadura,radiação,choque, etc
Agentes químicos: glicose , O2 e sal em [ ] mt altas,inseticidas,álcool,etc.
Agentes infecciosos: vírus, bactérias e fungos.
Reações imunológicas: à auto-antígenos endógenos.
Anomalias genéticas: síndromes 
Desequilíbrios nutricionais: leva à anorexia, aterosclerose,obesidade...
A resposta celular ao estímulo depende do: tipo ,duração ,intensidade e gravidade da lesão. Mecanismos bioquímicos vulneráveis à ataques: glicólise, ciclo de Krebs e fosforilação oxidativa.
Mecanismos bioquímicos na mediação da lesão celular por necrose:
Depleção de ATP: A lesão inibe o metabolismo oxidativo dos tecidos com capacidade glicolítica(fígado)= níveis de ATP e processos degradativos.
Radicais livres do O2:formas de O2 reduzidas que podem lesionar células. Um desequilíbrio entre a geração e remoção dos radicais livres =estresse oxidativo. Se propagam nas células por: absorção de radiação ( luz UV , raio x) ,metab.enzimático de subst. químicas exógenas ou drogas( CCl4 pode gerar o radical livre CCl3- - lesão hepática).
Cálcio intracelular- A isquemia e certas toxinas causam da [Ca2+] no citosol ,ativando enzimas com efeitos deletérios na membrana ,como as fosfolipases e endonucleases. 
Defeitos nas permeabilidade da memb.-ocorre em todas as formas de lesão ,por depleção de ATP e ativação de lipases modulada por cálcio.
Lesão mitocondrial irreversivel- alvo de todos os tipos de estímulos nocivos. 
Tipos de Lesão Celular: 
Lesão Isquêmica e Hipóxica : Isquêmica: lesão por privação de O2 por oclusão de uma artéria por ex. A isquemia compromete o transporte de substratos para a glicólise, cessando a produção de energia anaeróbia, lesionando tecidos mais rapidamente que a hipóxia. Pode ser reversível (O2 restaurado) ou irreversível (morte celular). As vezes, quando o fluxo sanguíneo é restaurado para células isquêmicas, a lesão pode aumentar levando à morte de mais células -lesão por reperfusão (contribui para lesão tecidual final durante infarto cerebral e miocárdico ). Pode ocorrer durante a reoxigenação (o aumento de radicais livres provoca uma nova lesão ou transição da permeabilidade mitocondrial) ou pela inflamação por citocinas. 
 Hipóxica: lesão por diminuição das taxas de O2 pelo ataque à fosforilação oxidativa nas mitocôndrias e à síntese de suprimentos vitais de ATP. A depleção de ATP leva ao acúmulo de Na+e Ca2+ intracelular , tumefação celular(n há homeostase iônica e hídrica;1ª manifestação) , miocárdio pode parar por 1 min e redução da síntese proteica.Ocorre também ,a degeneração gordurosa,aparece vacúolos lipídicos no citoplasma de hepatócitos e células miocárdicas. Se a hipóxia continuar, o citoesqueleto sofre dispersão ,forma-se bolhas na superficie celular, figuras mielínicas ,dilatação do RE. Se o O2 for restaurado, todas essas alterações são reversíveis. A isquemia pode gerar a hipóxia(deficiência parcial do O2) ou anóxia (deficiência total do O2) !!
Mecanismos de lesão irreversível :
A lesão Irreversível está associada a tumefação intensa das mitocôndrias, baixa permeabilidade da memb. e consequente perda de metabólitos, lisossoma ativa enzimas que digerem componentes celulares. E é caracterizada pela incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial e por perturbações na função da membrana. Após a morte, os componentes celulares são degradados e há extravasamento das enzimas para o MEC. 
Disfunção Mitocondrial:O maior influxo de Ca2+, ativa as fosfolipases mitocondriais levando ao acúmulo de ác. graxos livres que alteram a membrana mitocondrial.
Perda dos fosfolipídios da membrana:pelo influxo de Ca2+e ativação das fosfolipases .
Anormalidades citoesqueléticas:ativação de proteases pelo influxo de Ca2+danifica elementos do citoesqueleto(estiramento).
Espécies de O2 reativo:os radicais livres de O2 reduzidos causam lesão nas membranas celulares.
Produtos de degradação lipídica:ác. graxos se acumulam e têm efeito detergente nas membranas.
Perda dos aa intracelulares: por hipóxia, leva a uma lesão estrutural da membrana (glicina). Quando a tumefação (reversível) atinge todas as células de um órgão , causa uma palidez(vacúolos claros) e aumento do peso do órgão! 
 Há 2 tipos de morte celular : 
Necrose: ocorre após estresses exógenos (isquemia,hipóxia e lesão química). Ocorre tumefação da célula ,desnaturando e coagulando ptns e degrada organelas. 
Apoptose: célula morre mediante a ativação de um suicídio programado, destinada a eliminar células indesejáveis durante processos fisiológicos; mínimo de prejuízo tecidual(só fragmenta a cromatina). 
NECROSE:
Conceito: Autólise- digestão enzimática das células- > morte celular no tecido vivo > alterações morfológicas. Ocorre no contexto de lesão irreversível por uma autólise e desnaturação proteica. 
Morfologia: Eosinofilia aumentada- aumento da [eosinófilos] ; Citoplasma Vacuolizado- pela autólise ; Mitocôndria dilata; Cariólise- perda de DNA por degradação de endonucleases;Picnose- DNA fica condensado e núcleo retrai; Cariorrexe-núcleo retraído fragmenta-se .
NECROSE DE COAGULAÇÃO: mais comum, caracterizada por desnaturação proteica, degradação das organelas e tumefação celular, com preservação da arquitetura tecidual geral. Típica da morte hipóxica das células em todos tecidos menos o cérebro. Pode ser : gangrenosa: membro(perna) que perdeu suprimento sanguíneo (isquemia) e sofreu necrose de coagulação> Gangrena Seca . Se for uma lesão por pressão ,com infecção bact.(úlcera de decúbito) > Gangrena úmida. caseosa: em infecção tuberculosa; área necrosada branca, com reação granulomatosa (perfurações) e arquitetura tecidual destruída .
Necrose liquefativa: típica de infecções bact.ou fúngicas e ocorre pela morte hipóxica frequente de células do SNC. A liquefação(enzimas) digere tds células mortas, formando abcessos (pus + neutrófilo; inflamação) .
Necrose gordurosa: liberação de lipases pancreáticas no pâncreas e cavidade peritoneal ,conhecida como pancreatite aguda. Há liquefação dos adipócitos e a junção de ác. graxo + Ca2+ produz áreas brancas.
Necrose fibrinoide: reações imunes que envolvem vasos sanguíneos.Complexos Ag-Ac são depositados nas artérias e sua combinação com a ptn fibrina, extravasa os vasos . No meio da célula.A maioria das células necróticas desaparecem por digestão enzimática e fragmentação , com fagocitose dos restos por leucócitos. Caso não sejam destruídos, tendem a atrair Ca2+ e se calcificarem = calcificação distrófica.
APOPTOSE:
Ocorre: durante o desenvolvimento (defesa), no envelhecimento , como um mecanismo homeostático > fisiológica ou quando células são lesadas por uma doença > patológica .
Apoptose fisiológica : destruição programada de células na embriogê- nese ; degradação de células endometriais na menstruação ; morte de células em proliferação para manter a homeostase; morte de neutrófilos na resp. inflamatória; morte de linfócitos B e T após redução de citocinas ou linfócitos auto-reativos. Memb. plasmática permanece intacta.
 Apoptose patológica: atrofia de órgãos parenquimatosos após obstru- ção de duto ( pâncreas, rim); lesão celular em doenças virais como hepatite(linfócito T citotóxico dana tecidos);acúmulo de ptns dobradas erradas por mutação genética; lesão por radicais livres que leva ao estresse do RE; lesões do DNA por radiação .
Apoptose desregulada: a inibição da apoptose prolonga a vida de células anormais que podem dar origem a cânceres ou distúrbios autoimunes (falha em eliminar linfócitos auto-reativos) .O aumento da apoptose , leva ao excesso de morte celular e à perda de células protetoras,levando à doenças neurodegenerativas (por mutações gênicas) , lesão isquêmica como infarto miocárdico (IAM) ,morte de linfócitos por vírus (AIDS).
Morfologia: Retração celular-célula menor e organelas compactas(base de doenças degenerativas do SNC) ; Condensação da cromatina na periferia ; Forma bolhas no citoplasma ,célula fragmenta-se em corpúsculos apoptóticos; Ativação das enzimas caspases-desencadear e executar a apoptose ; Fagocitose dos corpúsculos-degradados dentro dos lisossomas . 
Características bioq.: Clivagem de ptn- por caspases ; Quebra do DNA -por endonucleases ; Reconhecimento fagocítico- de células mortas pela alteração da membrana em vias .
Fases da Apoptose : Vias sinalizadoras- intrínseca/mitocondrial ou extrínseca/morte iniciada por receptor (caspases fragmentam o núcleo ; interações ligante-receptor TNF desencadeiam morte celular). Controle e integração-ptns Bcl-2 regulam a função mitocondrial, a permeab. da mitocôndria liberando o citocromo c para o citosol, desencadeando as alterações morfológicas da apoptose. Fase de execução-provocada por proteases(caspase). Quando uma caspase desencadeante é ativada, o programa de morta enzimática é ativado e as caspases executoras desmontam o citoesqueleto por clivagem de ptns e matriz celular. Remoção de células mortas- as células mortas não deixam vestígios nem inflamação .
Adaptações celulares e Acúmulos Intracelulares 
A célula muscular por exemplo pode sofrer 5 respostas adaptativas à estresses fisiológicos : 
Hipertrofia- célula muscular e órgão aumentados ,devido á um da demanda funcional, ptns, e estímulo de hormônios. Fisiológica: do útero pelo estrógeno na gestação ; Patológica: do ventrículo esq. 
Hiperplasia- do número de células e da massa do órgão, devido a um aumento das células maduras por fatores de cresc. ou surge muita célula nova. Fisiológica: hormonal- a capacidade funcional tecidual (aumento da mama feminina na puberdade) ou compensatória- a massa tecidual após lesão (lóbulo hepático denovo após retirado). Patológica: endometrial-por hormônios (epitélio normaliza após menstruação) ou hiperplasia benigna da próstata. 
Atrofia- célula e função diminuída. Fisiológica: notocorda no desenv. fetal evolui até medula espinal. Patológica: perda de estimulação endócrina(por pressão tecidual),lesão de nervos e desuso(gesso) causam atrofia de fibras musc., atrofia senil (no cérebro por aterosclerose). 
Agenesia-ausência total/parcial de um órgão ; anomalia congênita. 
Aplasia- desenv. incompleto de um órgão . Ex : medula óssea 
Metaplasia-epitélio substituído por outro quando é mt sensível a um estresse ; reversível.
 Uma das manifestações dos transtornos metabólicos nas células é o acúmulo intracelular de quantidades anormais de várias substâncias como:
Substâncias normais da célula: água, lipídio, ptn e carboidratos em excesso.
Substância anormal: seja exógena ( mineral ,produtos de agentes infecciosos) ou endógena( produto da síntese ou metabolismo anormal)
Pigmento
Podendo ser transitório ou permanente ,inofensivo para as células ou muito tóxico. A substância pode estar no citoplasma ou no núcleo. Muitos processos resultam em acúmulos intracelulares anormais e podem ser divididos em 3 tipos gerais:
Remoção inadequada de subst. endógena normal, pois o metabolismo não é suficiente para removê-la e ela se acumula. Ex: degeneração gordurosa do fígado pelo acúmulo de triglicerídeos; aparecimento de ptn por reabsorção nos túbulos renais .
Subst. endógena normal acumula-se devido a defeitos no transporte ou secreção dessas substâncias. Ex: distúrbios causados por defeitos genéticos de enzimas específicas do metabolismo lipídico e do carbo.
Subst. exógena anormal (vinda de infecções) acumula-se pela ausência da maquinaria enzimática necessária para degradá-la e transportá-la. Ex: acúmulo de partículas de carbono e sílica .
Se a sobrecarga for controlada, o acúmulo é reversível. Nas doenças genéticas de depósito, o acúmulo é progressivo, sobrecarrega as células até sofrerem lesão, levando, em alguns casos, morte do tecido e do paciente.
Tipos de Acúmulos Intracelulares: 
1.Lipídios: 
Esteatose (degeneração gordurosa)- acúmulo anormal de triglicerídeos nas células parenquimatosas ,no fígado, coração, músculo e rins,com formação de vacúolos claros dentro das células nos órgãos.Os AGL do tecido adiposo ou alimento ingerido são transportados até os hepatócitos, são esterificados para triglicerídeos que são convertidos em colesterol ou fosfolipídios. O acúmulo excessivo de triglicerídeos no fígado pode resultar de defeitos induzidos pelo álcool(+ comum), desnutrição proteica e anóxia. Numa esteatose hepática progressiva, os vacúolos deslocam o núcleo pra periferia ,células se rompem e os glóbulos de gordura produzem cristais gordurosos (cistos), o fígado aumenta e fica cada vez mais amarelo; em casos extremos pode pesar de 3 a 6 kg , ficando mole. É diagnosticada por ultrassom de abdômen superior. No coração, uma hipóxia prolongada (anemia profunda) causa depósitos de gordura no miocárdio ,ficando com faixas amareladas escuras/marrom. Numa hipóxia + profunda(miocardite) amarela grande parte do miocárdio.
Aterosclerose: acúmulo de colesterol (forma vacúolos lipídicos)nas células de músculo liso dentro da túnica íntima da aorta e grandes artérias.
2.Proteínas: aparecem como gotículas arredondadas, vacúolos ou agregados no citoplasma; acúmulo extracelular principalmente de :
Gotículas de reabs.nos túbulos renais - em doenças renais associadas à perda de ptn na urina (proteinúria- produção em excesso de ptn ).O processo é reversível, se a proteinúria diminuir, as gotículas de ptn são metabolizadas e desaparecem.
Acúmudo de ptns do citoesqueleto- filamentos organizam o citoplasma para resistir à forças aplicadas à células. As ptns se acumulam em filamentos intermediários. Nas células hepáticas ,as ptns se acumulam nos filamentos de queratina ( doença hepática alcóolica).Nas células cerebrais , provoca Alzheimer.
Degeneração Hialina- acúmulo de ptn de diversas formas. O acúmulo extracelular de ptns pode provocar hipertensão arterial (HAS) e diabetes mellitus(DM) onde as paredes das artérias tornam-se hialinizadas devido à ptns plasmática extravasada . Hialina= aparência rósea, homogênea.
Agregação de ptns anormais- por depósitos intra ou/e extracelulares de ptns, em doenças específicas como Amiloidose.3.Glicogênio: é uma reserva de energia presente no citoplasma. Acúmulo do mesmo ocorre em uma anormalidade do metabolismo da glicose(diabetes mellitus) ou glicogênio.
4.Pigmento: subst.. colorida que pode ser normal da célula(melanina) ou anormal(exógenas ou endógenas)
Pigmento anormal exógeno- O carbono vai para os macrófagos nos alvéolos quando inalado e o acúmulo deste, escurece o tecido pulmonar(antracnose) .Inalação da poeira de carvão pode causar pneumoconiose, uma doença pulmonar grave. A tatuagem tbm é uma forma de pigmentação exógena.
Pigmento anormal endógeno- A lipofuscina é um pigmento insolúvel presente no fígado e no coração ,conhecida como sendo do desgaste ou envelhecimento. Não é nociva pra célula, mas é o sinal de alerta de lesão por radicais livres e peroxidação lipídica; Melanina (pigmento preto-acastanhado); Quando o ferro é armazenado na célula na forma de hemossiderina(pigmento derivado da hemoglobina) ,chama-se de ferritina. Num excesso local de ferro, a ferritina forma grânulos de hemossiderina , vistos no baço e fígado.
Calcificação Patológica: é o depósito anormal de sais de cálcio (hipercalcemia) ocorrendo de 2 formas. Quando o depósito ocorre localmente em tecidos morrendo há uma calcificação distrófica, quando ocorre em tecidos vitais é calcificação metastática.
Calcificação Distrófica: encontrada em áreas de necrose ; se desenvolve nas valvas cardíacas envelhecidas ou danificadas, prejudicando ainda mais sua junção.Os sais de Ca2+ aparecem como grânulos brancos.
Calcificação Metastática: ocorre em tecidos normais sempre que há hipercalcemia. Há 4 causas principais de acúmulo de Ca2+: Pelo aumento de paratormônio(PTH) ; Por destruição de tecido ósseo; Por distúrbios relacionados à vitamina D ; Por insuficiência renal.
Envelhecimento Celular: é a progressiva perda da capacidade funcional das células, levando à alterações fisiológicas e estruturais. Tais alterações podem levar à diminuição da replicação celular e ao acúmulo de lesões genéticas e metabólicas que podem levar à diminuição da resposta celular à lesões ou à morte celular .