Metabolismo de colesterol

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Metabolismo de colesterol
Origem:
Origem do colesterol endógeno: é sintetizado em todas as células do organismo, principalmente no fígado.
Formas do colesterol:
Colesterol e ésteres de colesterol (colesterol + ácido graxo).
Destinos do colesterol:
Sais biliares, membranas celulares, lipoproteínas sanguíneas e hormônios esteroides.
Síntese de colesterol:
Sintetizado principalmente no fígado através de 4 passos:
Síntese de mevalonato. É uma etapa limitante regulada pela enzima HMG-CoA redutase. 2acetil-CoA → acetoacetil-CoA + acetil-CoA → HMG-CoA → mevalonato. Enzimas: acetil-CoA tiolase, HMG-CoA sintase, HMG-CoA redutase.
Mevalonato → isoprenoides ativados, que são isopentenil pirofosfato e dimetilalil pirofosfato. 
Polimerização dos isoprenoides para formar o esqualeno: isopentenil pirofosfato + dimetilalil pirofosfato → geranil pirofosfato + isopentenil pirofosfato → farnesil pirofosfato + farnesil pirofosfato → esqualeno.
5C + 5C → 10C + 5C → 15C + 30 → 30C. Gasta 18 ATP. Enzimas: esqualeno sintase.
Fechamento dos anéis: esqualeno → esqualeno-2,3-hepóxido → lanoesterol → origina todos os esteroides, inclusive o colesterol.
Equação geral: 18acetil-CoA + 18ATP + 11O2 → 1 colesterol.
Regulação: síntese de colesterol x cetogênese → alta concentração de insulina ativa a enzima HMH-CoA redutase que regula síntese de colesterol. Alta concentração de glucagon ativa a enzima HMG-CoA liase que sintetiza/regula corpos cetônicos.
As estatinas são usadas para tratamento de hipercolesterolemia, por meio da inibição da HMG-CoA redutase.
Insulina ativa a fosfatase, que ativa HMG-CoA redutase.
Glucagon inativa a fosfatase que ativa a quinase e inativa a HMG-CoA redutase.
O colesterol inibe a HMG-CoA redutase por feedback negativo. Estaminas inibem a síntese de mevalonato por meio da inibição competitiva da HMG-CoA redutase.
Esterificação do colesterol:
Intracelular: colesterol vira éster de colesterol catalisada pela enzima acil-CoA colesterol acil transferase (ACAT)
Extracelular: esterificado no HDL pela enzima leticina colesterol acil transferase (LCAT). É ativada pela proteína apo A da HDL.
Transporte de lipídeos:
Lipoproteínas são associações entre proteínas e lipídeos encontradas na corrente sanguínea, e que tem como função transportar e regular o metabolismo de lipídeos no plasma.
Apoproteína = parte proteica.
Fração lipídica: quilomícron, VLDL, IDL, LDL e HDL.
Quilomícron:
É a maior das lipoproteínas.
Transporta ésteres de colesterol e triglicerídeos de origem exógena.
Possui a menor densidade de todas as lipoproteínas.
Apoproteinas: apoB-48, apo C2, apo E.
VLDL:
Lipoproteína de densidade muito baixa.
Transporte interno de lipídios de origem endógena.
Lipoproteína mais abundante que o quilomícron.
Apoproteinas: apo B-100, apo C2, apo E.
IDL: 
Lipoproteína de densidade intermediária.
Proveniente da degradação do VLDL. Intermediário da transformação de VLDL em LDL.
Apoproteínas: apo B-100, apo E.
Faz o transporte de lipídios de origem endógena. 
LDL:
Densidade baixa.
Transporta colesterol do fígado para outros tecidos.
Resulta da perda da apo E pelo IDL.
Apoproteínas: apo B-100.
HDL:
Transfere apoproteinas de uma lipoproteína para outra.
Retira lipídios de outras lipoproteínas.
Retira colesterol de membranas celulares e os transporta de volta para o fígado.
Converte colesterol em ésteres de colesterol.
Apoproteínas: apo A, apo C2, apo E.
Degradação do colesterol:
Através da conversão em ácidos biliares que são excretados nas fezes.
Secreção do colesterol na bile.
Síntese de sais biliares: 
Bile: mistura aquosa de compostos orgânicos e inorgânicos, produzida no fígado e secretada e armazenada na vesícula biliar. Composta principalmente de água, ácidos e sais biliares, lipídeos (colesterol e ácidos graxos). Tem função de emulsificar gorduras.
Colesterol → 7-α-hidroxicolesterol → ácidos biliares são conjugados com aminoácidos → sais biliares.
Conjugação: reduz o valo de pks = aumenta o valor de ks (constante de solubilidade), aumentando a solubilidade dos sais biliares em relação aos ácidos biliares fazendo com que emulsifiquem melhor.
Ácido biliar + aminoácido → sal biliar.
Ex.: ácido cólico + glicina → ácido glicocólico. 
Ácido cólico + taurina → ácido tauturocólico.
Ácido quenodesoxicólico + glicina → ácido glicoquenólico.
Ácido quenodesoxicólico + taurina → ácido tauroquenólico.
Regulação da síntese de sais biliares é feita, também, pela HMG-CoA redutase.
Degradação de sais biliares:
Sais biliares primários sofrem desconjugação e desidroxilação sendo degradados em ácidos biliares que são reabsorvidos no intestino e reutilizados.
Mais concentração de colesterol do que pode ser degradado precipita na vesícula biliar, a doença é colelitíase
Eliminação de fármacos e toxinas:
Fármacos e toxinas polares não são biotransformadas, são excretadas diretamente pelos rins.
Fármacos e toxinas apolares conseguem atravessar a membrana plasmática dos adipócitos, podendo ser biotransformadas. Não conseguem ser excretados diretamente pelos rins, uma vez que a maioria é reabsorvida voltando a circulação. 
Animais que não fazem a conjugação de certo fármacos podem morrer intoxicados, uma vez que esses fármacos não são eliminados na urina nem desativados no fígado.
Obs.: diferença na ação de hormônios esteroides e peptídicos: 
Esteroides atravessam a membrana plasmática e agem sobre o núcleo da célula, alterando a síntese proteica.
Hormônios peptídicos interagem com a membrana sem atravessá-la, e necessitam de mensageiros intermediários que levam a mensagem até o núcleo, chamado de segundo mensageiro.